VEGFとFGF-2の二重閉塞による網膜血管新生に関するキメラデコイ受容体トラップ融合タンパク質の薬理学研究

背景：臨床抗血管上皮成長因子（VEGF）療法試験は、線維芽細胞成長因子-2（FGF-2）などの他の血管新生因子の上方的な発現のために、大きな課題に直面しました。新規組換え二重デコイ受容体IgG1 Fc融合タンパク質であるRC28は、VEGFAとFGF-2を同時にブロックできます。それは、血管新生に関連する黄斑変性および他の病理学的眼血管新生の治療のために設計されています。本研究では、サルモデルにおける脈絡膜血管新生（CNV）に対するRC28の予防効果を調査し、他のモノVEGF拮抗薬と比較しました。生体内分布と薬物動態のパフォーマンスも調査されました。 方法：ELISAおよび内皮細胞の増殖、移動、および尿細管形成アッセイは、in vitroでRC28の生物活性を評価し、モノターゲット拮抗薬、ベバシズマブ（アバスチン）、ラニビズマブ（Lucentiss）、Aflibercept（Eylea）、Conebercte（KH902）、およびラニビズマブ（Lucentis）。サルでレーザー誘発CNV、およびCNVモデルが誘導される前後の動物でVEGFおよびFGF-2血清レベルの両方が検出されました。RC28予防効果は、CNVの発生率およびいくつかの眼科検査に関して、CNVの他のVEGF拮抗薬と比較されました。RC28の眼および全身レベルは、生体内分布および薬物動態プロファイルのための単一の硝子体内投与の後、89ZR標識RC28によって分析されました。 結果：RC28は、VEGFとFGF-2の両方に高い親和性を備えたユニークな融合タンパク質であり、in vitroおよびin vivoの生物活性に有益です。in vivoの薬理学的研究により、CNV形成の発生率は、他のVEGF拮抗薬対照群と比較して低剤でRC28治療グループで大幅に減少したことが実証されました。さらに、20日後に眼球から肝臓に分散するとしてRC28の痕跡が検出され、長期にわたるハーフタイムの薬物動態プロファイルが展示されました。

BACKGROUND: Clinical anti-vascular epithelial growth factor (VEGF) therapy trials faced a major challenge due to upregulated expression of other pro-angiogenic factors, such as fibroblast growth factor-2 (FGF-2). RC28, a novel recombinant dual decoy receptor IgG1 Fc-fusion protein, can block VEGFA and FGF-2 simultaneously. It is designed for the treatment of neovascular age-related macular degeneration and other pathological ocular neovascularization. The present study investigated the prevention efficacy of RC28 on choroidal neovascularization (CNV) in a monkey model and compared to the other mono VEGF antagonists; biodistribution and pharmacokinetics performance were also investigated. METHODS: ELISA and endothelial cell proliferation, migration, and tubule formation assay evaluated the bioactivity of RC28 in vitro, and an initial comparison was made among the mono target antagonists, Bevacizumab (Avastin), Ranibizumab (Lucentis), Aflibercept (EYLEA), Conbercept (KH902), and Ranibizumab (Lucentis). Laser-induced CNV in monkeys, and both VEGF and FGF-2 serum levels were detected in animals before and after the CNV model were induced. RC28 prevention efficacy was compared to other VEGF antagonists on CNV with respect to the incidence of CNV and several ophthalmic examinations. Ocular and systemic levels of RC28 were analyzed by 89Zr-labeled RC28 after single intravitreal administration for the biodistribution and pharmacokinetic profiles. RESULTS: RC28 is a unique fusion protein with high affinity to both VEGF and FGF-2, and beneficial to in vitro and in vivo bioactivity. The in vivo pharmacological studies demonstrated that the incidence of CNV formation was largely reduced in RC28 treatment groups with a low dosage as compared to other VEGF antagonist control groups. Furthermore, traces of RC28 were detected as dispersing from eyeballs to the liver after 20 days, and a prolonged half-time pharmacokinetic profile was exhibited.