不可欠なSchizosaccharomyces Pombe遺伝子のフィットネスへの寄与ラパマイシン活性の変化の変化と標的に応じて

細胞環境の栄養変動により、細胞の代謝と成長の変化が促進され、それに応じて細胞増殖を適応させます。ラパマイシン（TOR）シグナル伝達ネットワークの標的は、栄養環境との成長と細胞増殖の調整において重要な役割を果たし、重要なことに、栄養制限により、TOR複合体1（TORC1）シグナル伝達が減少します。非必須遺伝子が削除されたSchizosaccharomyces Pombe株のコレクションのグローバルな定量的フィットネスプロファイリングを実行しました。アンモニウム、グルタミン酸、プロリンなどのさまざまな窒素源を持つ、最小限の環境と比較して、細胞が栄養が豊富な環境で成長したときにフィットネスを調節する遺伝子を特定しました。さらに、TORC1とTORC2シグナル伝達の両方がTORIN1によって削減されると、フィットネスを調節する遺伝子の最初のグローバルスクリーンを実行しました。栄養素が制限されたとき、またはTORシグナル伝達が損なわれたときにフィットネスを変化させた遺伝子の分析により、膜貫通輸送、転写、クロマチンの組織/調節および小胞を介した輸送を調節する多数の遺伝子が特定されました。TORシグナル伝達の減少に耐える能力は、オートファジー、mRNA代謝プロセシング、核細胞質輸送など、多数の生物学的プロセスに需要が需要がありました。重要なことに、TORによって規制されていることが知られている新しい生物学的プロセスとすべてのプロセスが画面で特定されました。さらに、ヒトで保存された62の遺伝子の削除により、Torin1に対する強い感度または耐性が生じ、これらの62の遺伝子のうち29がTORシグナル伝達との新しいリンクを持っています。この強力な遺伝モデルのクロマチンと転写調節、栄養摂取、輸送経路の同定は、すべての真核生物が何らかの段階で経験する栄養供給の慢性および急性の変動に細胞がどのように適応するかについての分子的理解への道を開いています。固形腫瘍内の癌細胞の重要な特徴。

Nutrient fluctuations in the cellular environment promote changes in cell metabolism and growth to adapt cell proliferation accordingly. The target of rapamycin (TOR) signalling network plays a key role in the coordination of growth and cell proliferation with the nutrient environment and, importantly, nutrient limitation reduces TOR complex 1 (TORC1) signalling. We have performed global quantitative fitness profiling of the collection of Schizosaccharomyces pombe strains from which non-essential genes have been deleted. We identified genes that regulate fitness when cells are grown in a nutrient-rich environment compared with minimal environments, with varying nitrogen sources including ammonium, glutamate and proline. In addition, we have performed the first global screen for genes that regulate fitness when both TORC1 and TORC2 signalling is reduced by Torin1. Analysis of genes whose deletions altered fitness when nutrients were limited, or when TOR signalling was compromised, identified a large number of genes that regulate transmembrane transport, transcription and chromatin organization/regulation and vesicle-mediated transport. The ability to tolerate reduced TOR signalling placed demands upon a large number of biological processes including autophagy, mRNA metabolic processing and nucleocytoplasmic transport. Importantly, novel biological processes and all processes known to be regulated by TOR were identified in our screens. In addition, deletion of 62 genes conserved in humans gave rise to strong sensitivity or resistance to Torin1, and 29 of these 62 genes have novel links to TOR signalling. The identification of chromatin and transcriptional regulation, nutritional uptake and transport pathways in this powerful genetic model now paves the way for a molecular understanding of how cells adapt to the chronic and acute fluctuations in nutrient supply that all eukaryotes experience at some stage, and which is a key feature of cancer cells within solid tumours.