HIV GP120ターゲティング二極性T細胞エンガー抗体構築物の抗ウイルス活性

HIV療法における今日のゴールドスタンダードは、抗レトロウイルス療法（CART）を組み合わせています。患者による厳密な順守と生涯にわたる薬物療法が必要であり、ウイルス量を検出限界以下に減らし、HIV関連の免疫不全を防ぐことができますが、患者を治すことはできません。二重特異的T細胞誘導（BITE）抗体技術は、再発した耐衝撃性の急性リンパ球性白血病患者の長期的な再発のない結果を実証しています。ここでは、ヒトCD4のみの最初の2つの細胞外ドメイン（1 + 2）であるSCFV B12またはVRC01を使用して、HIV-1エンベロープタンパク質GP120（HIV GP120）を標的とする咬合抗体コンストラクトを生成しました。（SCFV）抗体17Bの抗ヒトCD3εSCFVに融合した。これらの操作されたヒト噛み抗体構築物は、HIV GP120トランスフェクトCHO細胞のリダイレクトされた溶解のためのT細胞の関与を示しました。さらに、それらは、末梢血単核細胞（PBMC）および自家CD8 + T細胞と共培養されたマクロファージでHIV-1複製を実質的に阻害しました。H咬傷]抗体構造とCD4（1 + 2）L17b咬合抗体構築。CD4（1 + 2）H咬合抗体構造は、ヒトCD4-/CD8 + T細胞のHIV感染を促進しました。対照的に、中和B12およびVRC01バイト抗体構造、ならびにCD4（1 + 2）L17Bバイト抗体構築物はそうではありませんでした。したがって、HIV GP120を標的とするBITE抗体構築は、HIVを制約することを非常に有望であり、治療能を備えた新規の抗ウイルス療法としてさらなる発達を保証します。しかし、私たちはHIVの治療法を欠いており、HIVパンデミックは続きます。ここでは、in vitroおよびex vivoで、咬合抗体がHIV GP120を標的とする構造により、HIVの複製が大幅に減少することを示しました。さらに、これらの咬合抗体構造は、GP120発現細胞の効率的な殺害を示し、ex vivo HIV感染PBMCまたはマクロファージの複製を阻害します。HIV GP120を認識する咬合抗体構造は、潜在性の逆のカートと化合物と組み合わせたHIVの治療のための非常に貴重な戦略である可能性があると考えています。

Today's gold standard in HIV therapy is combined antiretroviral therapy (cART). It requires strict adherence by patients and lifelong medication, which can lower the viral load below detection limits and prevent HIV-associated immunodeficiency but cannot cure patients. The bispecific T cell-engaging (BiTE) antibody technology has demonstrated long-term relapse-free outcomes in patients with relapsed and refractory acute lymphocytic leukemia. Here, we generated BiTE antibody constructs that target the HIV-1 envelope protein gp120 (HIV gp120) using either the scFv B12 or VRC01, the first two extracellular domains (1 + 2) of human CD4 alone or joined to the single chain variable fragment (scFv) of the antibody 17b fused to an anti-human CD3ε scFv. These engineered human BiTE antibody constructs showed engagement of T cells for redirected lysis of HIV gp120-transfected CHO cells. Furthermore, they substantially inhibited HIV-1 replication in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) as well as in macrophages cocultured with autologous CD8+ T cells, the most potent being the human CD4(1 + 2) BiTE [termed CD(1 + 2) h BiTE] antibody construct and the CD4(1 + 2)L17b BiTE antibody construct. The CD4(1 + 2) h BiTE antibody construct promoted HIV infection of human CD4-/CD8+ T cells. In contrast, the neutralizing B12 and the VRC01 BiTE antibody constructs, as well as the CD4(1 + 2)L17b BiTE antibody construct, did not. Thus, BiTE antibody constructs targeting HIV gp120 are very promising for constraining HIV and warrant further development as novel antiviral therapy with curative potential.IMPORTANCE HIV is a chronic infection well controlled with the current cART. However, we lack a cure for HIV, and the HIV pandemic goes on. Here, we showed in vitro and ex vivo that a BiTE antibody construct targeting HIV gp120 resulted in substantially reduced HIV replication. In addition, these BiTE antibody constructs display efficient killing of gp120-expressing cells and inhibited replication in ex vivo HIV-infected PBMCs or macrophages. We believe that BiTE antibody constructs recognizing HIV gp120 could be a very valuable strategy for a cure of HIV in combination with cART and compounds which reverse latency.