肥満におけるメラノコルチン4受容体経路機能障害：MC4Rアゴニスト治療を目的とした患者の層別化

コンテキスト：視床下部メラノコルチン4受容体（MC4R）経路は、体重の調節に重要な役割を果たします。プロオピオメラノコルチン（POMC）、プロホルモンコンバーターゼ1（PCSK1）、レプチン受容体（LEPR）、またはMC4R遺伝子の変異を含むMC4R経路の機能喪失（LOF）変異は、早期発症重度の肥満を引き起こすことが示されています。 方法：POMC、PCSK1、およびLEPR遺伝子の既知および予測されたLOFバリアントの包括的な疫学分析を通じて、バイアレン性MC4R経路LOFバリアントを持つ米国の個人の数を推定しようとしました。 結果：米国の〜650α-メラノサイト刺激ホルモン（MSH）/POMC、8500 PCSK1、および3600 LEPRホモ接合性および化合物ヘテロ接合体を予測し、12,800 MC4R経路不足肥満患者を累積的に列挙します。これらのバリアントのほとんどは、これまでに遺伝的に診断されています。これらの推定値は、珍しくないバリアントの小さなサブセット、β-MSH/POMC、PCSK1 N221D、およびPCSK1 LOFバリアント（T640A）を含めると増加します。MC4R経路と肥満への潜在的な影響をさらに定義するために、POMC、PCSK1、およびLEPR遺伝子のボディマス指数（BMI）とLOF突然変異負担との関連性をテストしました。MC4R経路の1つまたは複数の遺伝子に2つ以上のLOF対立遺伝子を持つ個人の累積対立遺伝子負担は、1つの遺伝子に欠陥がある非接合LOFキャリアよりも高いBMIの素因であることを示します。 結論：我々の分析は、遺伝子患者の層別化を目的とした視床下部MC4R経路の遺伝的に合理化された研究を表しており、どの肥満亜集団を研究してMC4Rアゴニスト（例えば、セットメラノチド）治療反応を解明するかを決定するかを決定します。

CONTEXT: The hypothalamic melanocortin 4 receptor (MC4R) pathway serves a critical role in regulating body weight. Loss of function (LoF) mutations in the MC4R pathway, including mutations in the pro-opiomelanocortin (POMC), prohormone convertase 1 (PCSK1), leptin receptor (LEPR), or MC4R genes, have been shown to cause early-onset severe obesity. METHODS: Through a comprehensive epidemiological analysis of known and predicted LoF variants in the POMC, PCSK1, and LEPR genes, we sought to estimate the number of US individuals with biallelic MC4R pathway LoF variants. RESULTS: We predict ~650 α-melanocyte-stimulating hormone (MSH)/POMC, 8500 PCSK1, and 3600 LEPR homozygous and compound heterozygous individuals in the United States, cumulatively enumerating >12,800 MC4R pathway-deficient obese patients. Few of these variants have been genetically diagnosed to date. These estimates increase when we include a small subset of less rare variants: β-MSH/POMC,PCSK1 N221D, and a PCSK1 LoF variant (T640A). To further define the MC4R pathway and its potential impact on obesity, we tested associations between body mass index (BMI) and LoF mutation burden in the POMC, PCSK1, and LEPR genes in various populations. We show that the cumulative allele burden in individuals with two or more LoF alleles in one or more genes in the MC4R pathway are predisposed to a higher BMI than noncarriers or heterozygous LoF carriers with a defect in only one gene. CONCLUSIONS: Our analysis represents a genetically rationalized study of the hypothalamic MC4R pathway aimed at genetic patient stratification to determine which obese subpopulations should be studied to elucidate MC4R agonist (e.g., setmelanotide) treatment responsiveness.