MicroRNA-143は、心臓細胞におけるナトリウム利尿ペプチド受容体3の発現を調節します

細胞外生物活性ナトリウム利尿ペプチド（NPS）のクリアランス受容体であるナトリウム利尿ペプチド受容体3（NPR3）は、体液量と血管緊張の恒常性に重要な役割を果たします。ルシフェラーゼレポーターとアンタゴミールベースのサイレンシングアッセイを使用して、臨床心不全における上方制御された循環濃度のmicroRNA種であるMicroRNA-143（miR-143-3p）によってNPR3の発現が調節されることを実証しました。NPR3発現に対するmiR-143の調節効果は、実験的心筋梗塞を受けているラットからの低酸素処理されたヒト心臓細胞および左心室組織で観察されたmiR-143とNPR3レベルの相互関係によってさらに証明されました。さらなる分析により、低酸素課題に応答したmiR-143の上昇は、miR-143宿主遺伝子（miR143Hg）の転写活性化を反映していることが示されました。これは、低酸素課題に対する宿主遺伝子プロモーター活性の誘導の実証によって裏付けられました。さらに、miR-143は、miR143Hgプロモーター活性を増加させることにより、独自の発現を強化し、心臓細胞におけるNPPA、NPPC、NR3C2、およびCRHR2の発現を標的とすることが示されました。まとめると、これらの発見は、低酸素s辱に対するmiR-143の上昇が、心臓細胞系統のNPSおよび神経ホルモン受容体のレベルを微調整するマイクロRNAベースのフィードフォワードループの一部である可能性があることを示唆しています。

Natriuretic Peptide Receptor 3 (NPR3), the clearance receptor for extracellular bio-active natriuretic peptides (NPs), plays important roles in the homeostasis of body fluid volume and vascular tone. Using luciferase reporter and antagomir-based silencing assays, we demonstrated that the expression of NPR3 could be modulated by microRNA-143 (miR-143-3p), a microRNA species with up-regulated circulating concentrations in clinical heart failure. The regulatory effect of miR-143 on NPR3 expression was further evidenced by the reciprocal relationship between miR-143 and NPR3 levels observed in hypoxia-treated human cardiac cells and in left ventricular tissue from rats undergoing experimental myocardial infarction. Further analysis indicated elevation of miR-143 in response to hypoxic challenge reflects transcriptional activation of the miR-143 host gene (MIR143HG). This was corroborated by demonstration of the induction of host gene promoter activity upon hypoxic challenge. Moreover, miR-143 was shown to enhance its own expression by increasing MIR143HG promoter activity, as well as targeting the expressions of NPPA, NPPC, NR3C2, and CRHR2 in cardiac cells. Taken together, these findings suggest that the elevation of miR-143 upon hypoxic insult may be part of a microRNA-based feed forward loop that results in fine tuning the levels of NPs and neurohormonal receptors in cardiac cell lineages.