高解像度RNAダイナミックアンサンブルをターゲットにした高性能仮想スクリーニング

ダイナミックアンサンブルは、RNAをターゲットにした創薬を進めることに大きな期待を抱いています。ここでは、ヒト免疫不全ウイルスタイプ1から、〜100,000の薬物様小分子に対する実験的なハイスループットスクリーニングに、トランス活性化応答要素（TAR）RNAを対象としました。結果は、170の既知のタール結合分子で増強され、NMR分光法と分子動力学シミュレーションを組み合わせて決定されるタールの動的アンサンブルを事実上スクリーニングするときに、濃縮を評価するために最適化されたサブライバーを生成するために使用されました。アンサンブルベースの仮想スクリーニングスコア分子は、〜0.85-0.94のレシーバーオペレーター特性曲線の下の面積を持つ分子と、すべてのヒットの約40〜75％がスコアされた分子の上位2％に該当します。濃縮は、入力NMRデータのない同じ分子動力学シミュレーションおよび他のコントロールアンサンブルの場合に生成されたアンサンブルで大幅に減少しました。結果は、実験的に決定されたRNAアンサンブルが真のヒットでライブラリを大幅に濃縮できること、および濃縮の程度がアンサンブルの精度に依存することを示しています。

Dynamic ensembles hold great promise in advancing RNA-targeted drug discovery. Here we subjected the transactivation response element (TAR) RNA from human immunodeficiency virus type-1 to experimental high-throughput screening against ~100,000 drug-like small molecules. Results were augmented with 170 known TAR-binding molecules and used to generate sublibraries optimized for evaluating enrichment when virtually screening a dynamic ensemble of TAR determined by combining NMR spectroscopy data and molecular dynamics simulations. Ensemble-based virtual screening scores molecules with an area under the receiver operator characteristic curve of ~0.85-0.94 and with ~40-75% of all hits falling within the top 2% of scored molecules. The enrichment decreased significantly for ensembles generated from the same molecular dynamics simulations without input NMR data and for other control ensembles. The results demonstrate that experimentally determined RNA ensembles can significantly enrich libraries with true hits and that the degree of enrichment is dependent on the accuracy of the ensemble.