ニコチン性アセチルコリン受容体：典型的な「アロステリック機」

アロステリック相互作用の概念は、細菌の調節酵素によって媒介される阻害フィードバックメカニズムを説明するために最初に提案されました。共通部位のリガンド間の競争的、立体的な相互作用の古典的なメカニズムとは対照的に、アロステリックな相互作用は地形的に異なる部位間で起こり、タンパク質の離散的で可逆的な立体構造変化によって媒介されます。概念はすぐに神経伝達物質の膜受容体に拡張され、アセチルコリンニコチン受容体（NACHR）の場合、ACH結合部位をイオンチャネルにリンクするシグナル伝達プロセスに適用することが示されました。Ca2+イオンやイベルメクチンなどのアロステリックモジュレーターと呼ばれる薬理学的エフェクターは、オルソステリックACh部位とイオンチャネルとは異なる部位に結合すると、形質導入プロセスを強化することが発見されました。原子分解能の最近のX線および電子顕微鏡構造は、NACHRのいくつかのホモログの静止および活性な立体構造の原子分子動力学シミュレーションと組み合わせて、サブユニット間の境界を変更する三次変化を伴う形質導入プロセスにおける段階的な第四紀遷移を明らかにしています。これらのインターフェイスは、遷移の過程で構造組織が変化するオルソステリックおよびアロステリック調節部位をホストしています。NACHRは、典型的なアロステリックマシンとして表示されます。これらの研究から生まれたモデルは、いくつかの新しい薬物剤の構想と発達につながりました。この記事は、議論会議の問題「アロステリーと分子機械」の一部です。

The concept of allosteric interaction was initially proposed to account for the inhibitory feedback mechanism mediated by bacterial regulatory enzymes. In contrast with the classical mechanism of competitive, steric, interaction between ligands for a common site, allosteric interactions take place between topographically distinct sites and are mediated by a discrete and reversible conformational change of the protein. The concept was soon extended to membrane receptors for neurotransmitters and shown to apply to the signal transduction process which, in the case of the acetylcholine nicotinic receptor (nAChR), links the ACh binding site to the ion channel. Pharmacological effectors, referred to as allosteric modulators, such as Ca2+ ions and ivermectin, were discovered that enhance the transduction process when they bind to sites distinct from the orthosteric ACh site and the ion channel. The recent X-ray and electron microscopy structures, at atomic resolution, of the resting and active conformations of several homologues of the nAChR, in combination with atomistic molecular dynamics simulations reveal a stepwise quaternary transition in the transduction process with tertiary changes modifying the boundaries between subunits. These interfaces host orthosteric and allosteric modulatory sites which structural organization changes in the course of the transition. The nAChR appears as a typical allosteric machine. The model emerging from these studies has led to the conception and development of several new pharmacological agents.This article is part of a discussion meeting issue 'Allostery and molecular machines'.