ケタミンとエスケタミンの抗うつ薬の有効性と忍容性：批判的レビュー

ケタミンとそのエナンチオマーS-ケタミン（エスカミン）は、治療耐性うつ病における急速に発症した抗うつ薬効果を生成することを有望な候補です。ケタミンは、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の継続的な遮断を引き起こしますが、これは主に抗うつ効果を媒介しない可能性があります。代替仮説には、NMDA受容体サブユニット2B（NR2B）を含むNMDA受容体サブタイプの選択性、真核生物伸長因子2（EEF2）キナーゼのリン酸化の阻害、脳由来の神経因子因子（BDNF）およびトロポミヨシンレスプレン・カイナーゼB（TRKB）、およびラパマイシン（mTOR）シグナル伝達経路の哺乳類標的の活性化と、r-ヒドロキシノケタミン（R-HNK）へのケタミン代謝に起因する他の独立した作用。エナンチオマーS-ケタミン（エスカミン）は、R-ケタミンよりもin vitroでグルタミン酸NMDA受容体に対する約4倍の親和性を示しています。ケタミン静脈内の概念実証単回投与および繰り返し用量研究は、短期的には有意な抗うつ薬とおそらく抗抗誘発効果を示し、1回の用量後4.5時間で60％を超え、後には持続的な効果を示します。24時間、7日後の40％以上。この反応は、繰り返し用量（週に2〜3回）で数週間にわたってさらに維持できます。忍容性は短期的には受け入れられ、血圧の一時的な上昇と軽度で一時的な解離性および精神模倣効果があります。鼻腔内エスカミンは、同等の抗うつ薬効果を示しており、米国FDAが薬物に「ブレークスルー療法」の指定を付与し、理論的には忍容性プロファイルが改善される可能性があります。しかし、急性投与と長期的にケタミンとエスケタミンの安全性を伴うケタミンの臨床的抗うつ薬効果を維持するための効果的なプロトコルに関しては、主要な懸念が残っています。障害。ケタミンとエスケタミンは現在、うつ病の承認された治療法ではありませんが、ケタミンの臨床的使用は、国際的にさまざまな診療環境で増加しています。

Ketamine and its enantiomer S-ketamine (esketamine) are promising candidates to produce a rapid-onset antidepressant effect in treatment-resistant depression. Ketamine causes continued blockade of the glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, though this might not primarily mediate the antidepressant effect. Alternative hypotheses include selectivity for the NMDA receptor subtype containing the NMDA receptor subunit 2B (NR2B), inhibition of the phosphorylation of the eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase, increased expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and tropomyosin receptor kinase B (TrKB), and activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway, alongside other independent actions attributed to the ketamine metabolism to R-hydroxynorketamine (R-HNK). The enantiomer S-ketamine (esketamine) displays approximately fourfold greater affinity for the glutamate NMDA receptor in vitro than R-ketamine. Proof-of-concept single-dose and repeat-dose studies with intravenous ketamine show a significant antidepressant and probably antisuicidal effect in the short term, with response rates over 60% as early as 4.5 h after a single dose, with a sustained effect after 24 h, and over 40% after 7 days. This response can be further sustained over several weeks with repeated doses (two to three doses per week). Tolerability seems acceptable in the short term, with transient elevation of blood pressure and mild and transient dissociative and psychotomimetic effects. Intranasal esketamine has shown a comparable antidepressant effect, which has resulted in the US FDA granting the drug a "breakthrough therapy" designation, and theoretically it may offer an improved tolerability profile. However, major concerns remain regarding an effective protocol to maintain the clinical antidepressant effect of ketamine seen with acute administration and the safety of ketamine and esketamine in the long term, specifically related to potential neurocognitive and urologic toxicity, together with the potential induction of substance use disorders. Ketamine and esketamine are not currently approved treatments for depression, but the clinical use of ketamine is increasing in a variety of practice settings internationally.