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背景：アルツハイマー病は、疾患を修正する治療がまだない多因子性障害です。CB2受容体は、アルツハイマー病の有望な治療標的として浮上しており、神経細胞およびグリア細胞で発現しており、その活性化には精神活性効果がないためです。 目的：この研究の目的は、CB2受容体の活性化が、遅発性アルツハイマー病患者からの不死化リンパ球の特徴的な異常な増殖性活性を回復するかどうかを調査することでした。アルツハイマー病患者の末梢細胞とニューロンの両方で細胞周期機能障害が発生し、疾患の扇動に寄与すると想定されています。 方法：アルツハイマー病患者および年齢患者の患者からのリンパ芽球細胞株は、CB2アゴニストおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤として振る舞う、新しい、社内設計のデュアル薬物PGN33で治療されました。この化合物が細胞増殖の速度と主要な調節タンパク質のレベルに及ぼす影響を分析しました。さらに、β-アミロイド治療された神経細胞におけるPGN33の潜在的な神経保護作用を調査しました。 結果：PGN33がアルツハイマー病リンパ芽球の増殖活性の増加を正常化したことをここで報告します。この化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤P27レベルを回復することにより、PI3K/Akt経路のカルモジュリン依存性過活動を鈍化させ、サイクリン依存性キナーゼ/PRBカスケードの活性を低下させました。さらに、このCB2アゴニストは、神経細胞におけるβ-アミロイド誘発細胞死を予防しました。 結論：我々の結果は、CB2受容体の活性化がアルツハイマー病の有用な治療アプローチと見なされる可能性があることを示唆しています。
背景：アルツハイマー病は、疾患を修正する治療がまだない多因子性障害です。CB2受容体は、アルツハイマー病の有望な治療標的として浮上しており、神経細胞およびグリア細胞で発現しており、その活性化には精神活性効果がないためです。 目的：この研究の目的は、CB2受容体の活性化が、遅発性アルツハイマー病患者からの不死化リンパ球の特徴的な異常な増殖性活性を回復するかどうかを調査することでした。アルツハイマー病患者の末梢細胞とニューロンの両方で細胞周期機能障害が発生し、疾患の扇動に寄与すると想定されています。 方法：アルツハイマー病患者および年齢患者の患者からのリンパ芽球細胞株は、CB2アゴニストおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤として振る舞う、新しい、社内設計のデュアル薬物PGN33で治療されました。この化合物が細胞増殖の速度と主要な調節タンパク質のレベルに及ぼす影響を分析しました。さらに、β-アミロイド治療された神経細胞におけるPGN33の潜在的な神経保護作用を調査しました。 結果：PGN33がアルツハイマー病リンパ芽球の増殖活性の増加を正常化したことをここで報告します。この化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤P27レベルを回復することにより、PI3K/Akt経路のカルモジュリン依存性過活動を鈍化させ、サイクリン依存性キナーゼ/PRBカスケードの活性を低下させました。さらに、このCB2アゴニストは、神経細胞におけるβ-アミロイド誘発細胞死を予防しました。 結論：我々の結果は、CB2受容体の活性化がアルツハイマー病の有用な治療アプローチと見なされる可能性があることを示唆しています。
BACKGROUND: Alzheimer's disease is a multifactorial disorder for which there is no disease-modifying treatment yet. CB2 receptors have emerged as a promising therapeutic target for Alzheimer's disease because they are expressed in neuronal and glial cells and their activation has no psychoactive effects. OBJECTIVE: The aim of this study was to investigate whether activation of the CB2 receptor would restore the aberrant enhanced proliferative activity characteristic of immortalized lymphocytes from patients with late-onset Alzheimer's disease. It is assumed that cell-cycle dysfunction occurs in both peripheral cells and neurons in patients with Alzheimer's disease, contributing to the instigation of the disease. METHODS: Lymphoblastoid cell lines from patients with Alzheimer's disease and age-matched control individuals were treated with a new, in-house-designed dual drug PGN33, which behaves as a CB2 agonist and butyrylcholinesterase inhibitor. We analyzed the effects of this compound on the rate of cell proliferation and levels of key regulatory proteins. In addition, we investigated the potential neuroprotective action of PGN33 in β-amyloid-treated neuronal cells. RESULTS: We report here that PGN33 normalized the increased proliferative activity of Alzheimer's disease lymphoblasts. The compound blunted the calmodulin-dependent overactivation of the PI3K/Akt pathway, by restoring the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 levels, which in turn reduced the activity of the cyclin-dependent kinase/pRb cascade. Moreover, this CB2 agonist prevented β-amyloid-induced cell death in neuronal cells. CONCLUSION: Our results suggest that the activation of CB2 receptors could be considered a useful therapeutic approach for Alzheimer's disease.
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