炎症における代謝経路：クエン酸経路とその治療標的としての可能性

炎症には大きな代謝変化が発生し、細胞の新しいエネルギー的なニーズに反応します。ミトコンドリアは、ATPを生成するだけでなく、炎症性分子を生成するために、ATPを生成するだけでなく、そのようなクエン酸塩などの基質を供給するためにも対処されています。これに関連して、クエン酸塩の大部分はクレブスサイクルから転用され、「クエン酸塩経路」に導かれ、クエン酸塩のミトコンドリアのクエン酸キャリア（CIC）によるサイトゾルへの輸出の増加に続いて、アセチルCOAとオキサロ酢酸塩への切断が続きます。ATPクエン酸リアーゼ（Acly）。アセチルCOAは、PGE2とオキサロ酢酸を生成するために使用され、NOSとROS生産にNADPHを必要とします。さらに、細胞質クエン酸塩もイタコン酸合成の前駆体を提供します。クエン酸塩由来のイタコン酸は、炎症性メディエーターの合成を調節することにより、炎症の負の調節因子として作用します。異なる合成および天然分子によるCICまたはACLYの阻害は、NO、ROSおよびPGE2レベルの減少をもたらし、クエン酸塩経路が炎症で対処する新しい標的になる可能性があることを示唆しています。ダウン症候群で観察された酸化ストレスや炎症状態でも有益な効果を得ることができます。

Significant metabolic changes occur in inflammation to respond to the new energetic needs of cells. Mitochondria are addressed not only to produce ATP, but also to supply substrates, such citrate, to produce pro-inflammatory molecules. In this context, most of the citrate is diverted from Krebs cycle and channeled into the "citrate pathway" leading to the increase in the export of citrate into cytosol by the Mitochondrial Citrate Carrier (CIC) followed by its cleavage into acetyl-CoA and oxaloacetate by ATP Citrate Lyase (ACLY). Acetyl- CoA is used to produce PGE2 and oxaloacetate to make NADPH needed for NO and ROS production. In addition, cytosolic citrate also provides precursors for itaconate synthesis. Citrate- derived itaconate acts as a negative regulator of inflammation by modulating the synthesis of the inflammatory mediators. Inhibition of CIC or ACLY by different synthetic and natural molecules results in the reduction of NO, ROS and PGE2 levels suggesting that the citrate pathway can be a new target to be addressed in inflammation. Beneficial effects can be obtained also in the oxidative stress and inflammatory conditions observed in Down syndrome.