潜在的な薬物からの反応性代謝物形成の構造アラートを組織するための体系的なアプローチ

反応性代謝産物は、特異な有害薬物反応（IDR）を引き起こす上で極めて重要な役割を果たすこととして広く受け入れられています。しかし、ほとんどの場合の開始イベントは、免疫媒介反応につながる高分子に反応性の中間体を付着することですが、IDRの生物学的メカニズムについては多くのことは不明です。反応性代謝産物は、DNAと反応することにより、多くの変異誘発/発癌イベントにも関与しています。したがって、麻薬設計者は、反応性代謝産物を生成する責任を負う試験化合物を作ることを避けるために多大な努力をする理由があります。この観点では、計画されたテスト化合物の化学的危険性に関する予測を蓄積された知識ベースにリンクする最も簡単な方法として、構造アラート（SA）を使用することを主張しています。多くのSAは以前に広く認識およびレビューされていますが、容易に識別できる化学的解釈を持たない多くの観察もあります。麻薬設計者が公開されたすべてのデータから利益を得るには、クエリ構造から容易に検索できる方法で知識を整理する必要があります。改善された意思決定サポートを取得するには、より詳細を記載した構造アラートの数を増やす必要があることを提案します。選択されたSASと参照薬との関連は、提案または仮説の活性化メカニズムが知識ベースを構築することで、TOCのイラストに概説されているように、元の文献に迅速にアクセスするためのハイパーリンクを含む小さな要約を含む形式で容易に利用できるはずです。特異な副作用や薬物薬物の相互作用を引き起こさない薬物には、いくつかの構造的アラートが存在するため、この矛盾の理由を可能な限り詳しく説明することが重要です。

Reactive metabolites are widely accepted as playing a pivotal role in causing idiosyncratic adverse drug reactions (IDR). However, much is unknown about the biological mechanisms of IDR, although the initiating event in most cases is an attachment of a reactive intermediate to macromolecules leading to immune-mediated responses. Reactive metabolites are also involved in many mutagenesis/carcinogenesis events by reacting with DNA. Drug designers thus have reasons to make large efforts to avoid making test compounds having a liability to generate reactive metabolites. In this Perspective we argue for using structural alerts (SA) as the most straightforward way to link forecasting about chemical hazards of planned test compounds to the accumulated knowledge base. Although many SAs have been widely recognized and reviewed previously, there are also a lot of observations that have no readily discernible chemical interpretation. For drug designers to benefit from all published data, the knowledge has to be organized in a way that is readily searchable starting with a query structure. We propose that an increased number of structural alerts with more details should be applied to obtain improved decision support. The association of selected SAs with reference drugs, whose proposed or hypothesized activation mechanisms build the knowledge base, should be readily available in a format comprising of small summaries with included hyperlinks for quick access to the original literature, as outlined in the TOC illustration. Since some structural alerts are present in drugs that do not cause idiosyncratic adverse reactions or drug-drug interactions, it is important to elaborate on the reasons for this discrepancy as much as possible.