TAS6417、エクソン20挿入変異を標的とする新規EGFR阻害剤

EGFR遺伝子の活性化変異は、非小細胞肺癌（NSCLC）の重要な要因であるため、癌療法の重要な標的です。エクソン19の欠失やエクソン21のL858R点突然変異などのほぼすべての一般的なEGFR変異は、EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法に敏感ですが、EGFR 20挿入変異が駆動するNSCLCは、用量照射毒性による臨床結果が低いことを示す臨床結果に関連しています。TAS6417は、野生型（WT）EGFRを節約しながらEGFRエクソン20挿入変異を標的とする新しいEGFR阻害剤です。ヒトEGFRを発現するように設計されたBa/F3細胞を使用した細胞生存率アッセイでは、TAS6417は、WTを阻害するよりも様々なエクソン20の挿入変異でEGFRを阻害しました。ウエスタンブロット分析により、TAS6417はEGFRエクソン20挿入を発現するNSCLC細胞株のEGFRリン酸化と下流分子を阻害し、カスパーゼの活性化をもたらすことが明らかになりました。これらの特性は、遺伝子操作されたモデルと患者由来の異種移植モデルの両方で、in vivoでの顕著な腫瘍の退行をもたらしました。さらに、TAS6417は、肺矯正移植マウスモデルで忍容性が良好な生存利益を提供しました。これらの発見は、EGFRエクソン20挿入変異を抱えているNSCLC患者の効果的な薬物候補としてのTAS6417の臨床評価をサポートしています。モルがんther;17（8）;1648-58。©2018 AACR。

Activating mutations in the EGFR gene are important targets in cancer therapy because they are key drivers of non-small cell lung cancer (NSCLC). Although almost all common EGFR mutations, such as exon 19 deletions and the L858R point mutation in exon 21, are sensitive to EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapies, NSCLC driven by EGFR exon 20 insertion mutations is associated with poor clinical outcomes due to dose-limiting toxicity, demonstrating the need for a novel therapy. TAS6417 is a novel EGFR inhibitor that targets EGFR exon 20 insertion mutations while sparing wild-type (WT) EGFR. In cell viability assays using Ba/F3 cells engineered to express human EGFR, TAS6417 inhibited EGFR with various exon 20 insertion mutations more potently than it inhibited the WT. Western blot analysis revealed that TAS6417 inhibited EGFR phosphorylation and downstream molecules in NSCLC cell lines expressing EGFR exon 20 insertions, resulting in caspase activation. These characteristics led to marked tumor regression in vivo in both a genetically engineered model and in a patient-derived xenograft model. Furthermore, TAS6417 provided a survival benefit with good tolerability in a lung orthotopic implantation mouse model. These findings support the clinical evaluation of TAS6417 as an efficacious drug candidate for patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations. Mol Cancer Ther; 17(8); 1648-58. ©2018 AACR.