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目的：逆コレステロール輸送（RCT）は、HDL（高密度リポタンパク質）がアテローム性動脈硬化から保護する主要なメカニズムです。伝えられるところによると、内皮リパーゼ（EL）はHDLレベルを低下させ、理論的にはアテローム性動脈硬化症を増加させると報告されています。ただし、ELがin vivoでRCTに影響するかどうかは不明のままです。 アプローチと結果：ELまたはルシフェラーゼを発現するアデノウイルスベクターをマウスに静脈内注射し、マクロファージRCTアッセイを実施しました。予想どおり、肝臓のELの過剰発現はHDLレベルを著しく低下させました。並行して、EL発現マウスからの血漿3Hコレステロール数は、対照と比較して85％減少しました。驚くべきことに、グループ間の糞便3H-コレステロール排泄に違いはありませんでした。運動学的研究により、3HDL-コレステリルエーテルの異化/肝臓の取り込みの増加が明らかになり、マウスの糞便HDL-コレステリルエステル排泄に変化はありませんでした。EL発現マウスのHDLレベルが低いにもかかわらずRCTの保存のための基本的なメカニズムを調査するために、肝臓SR-BI（スカベンジャー受容体クラスB型）のノックダウンの効果を調査しました。RCTアッセイは、SR-BIのノックダウンだけで、マクロファージ由来の3Hコレステロールの糞便排泄を減少させることを明らかにしました。興味深いことに、SR-BI阻害下での肝臓ELの過剰発現は、対照と比較して糞便トレーサー数をさらに減衰させました。最後に、ELの過剰発現は、プロバコルによる肝ABCA1（ATP結合カセットトランスポーターA1）の薬理学的阻害下でin vivo RCTで強化されることが観察されました。 結論：肝臓の発現は、SR-BI経路を介してコレステロール排泄を胆汁/糞便に促進し、in vivoで胆汁/糞便に促進することにより、HDLレベルが低いため、マクロファージ由来のコレステロール排出量の減少を血漿に補償します。対照的に、EL修飾HDLは、肝ABCA1を介してRCTを負に調節する可能性があります。極端な低アルファリポタンパク質血症にもかかわらず、RCTはSR-BI/ABCA1依存性経路を介してEL発現マウスで維持されています。
目的：逆コレステロール輸送（RCT）は、HDL（高密度リポタンパク質）がアテローム性動脈硬化から保護する主要なメカニズムです。伝えられるところによると、内皮リパーゼ（EL）はHDLレベルを低下させ、理論的にはアテローム性動脈硬化症を増加させると報告されています。ただし、ELがin vivoでRCTに影響するかどうかは不明のままです。 アプローチと結果：ELまたはルシフェラーゼを発現するアデノウイルスベクターをマウスに静脈内注射し、マクロファージRCTアッセイを実施しました。予想どおり、肝臓のELの過剰発現はHDLレベルを著しく低下させました。並行して、EL発現マウスからの血漿3Hコレステロール数は、対照と比較して85％減少しました。驚くべきことに、グループ間の糞便3H-コレステロール排泄に違いはありませんでした。運動学的研究により、3HDL-コレステリルエーテルの異化/肝臓の取り込みの増加が明らかになり、マウスの糞便HDL-コレステリルエステル排泄に変化はありませんでした。EL発現マウスのHDLレベルが低いにもかかわらずRCTの保存のための基本的なメカニズムを調査するために、肝臓SR-BI（スカベンジャー受容体クラスB型）のノックダウンの効果を調査しました。RCTアッセイは、SR-BIのノックダウンだけで、マクロファージ由来の3Hコレステロールの糞便排泄を減少させることを明らかにしました。興味深いことに、SR-BI阻害下での肝臓ELの過剰発現は、対照と比較して糞便トレーサー数をさらに減衰させました。最後に、ELの過剰発現は、プロバコルによる肝ABCA1（ATP結合カセットトランスポーターA1）の薬理学的阻害下でin vivo RCTで強化されることが観察されました。 結論：肝臓の発現は、SR-BI経路を介してコレステロール排泄を胆汁/糞便に促進し、in vivoで胆汁/糞便に促進することにより、HDLレベルが低いため、マクロファージ由来のコレステロール排出量の減少を血漿に補償します。対照的に、EL修飾HDLは、肝ABCA1を介してRCTを負に調節する可能性があります。極端な低アルファリポタンパク質血症にもかかわらず、RCTはSR-BI/ABCA1依存性経路を介してEL発現マウスで維持されています。
OBJECTIVE: Reverse cholesterol transport (RCT) is a major mechanism by which HDL (high-density lipoprotein) protects against atherosclerosis. Endothelial lipase (EL) reportedly reduces HDL levels, which, in theory, would increase atherosclerosis. However, it remains unclear whether EL affects RCT in vivo. APPROACH AND RESULTS: Adenoviral vectors expressing EL or luciferase were intravenously injected into mice, and a macrophage RCT assay was performed. As expected, hepatic EL overexpression markedly reduced HDL levels. In parallel, plasma 3H-cholesterol counts from the EL-expressing mice decreased by 85% compared with control. Surprisingly, there was no difference in fecal 3H-cholesterol excretion between the groups. Kinetic studies revealed increased catabolism/hepatic uptake of 3HDL-cholesteryl ether, resulting in no change in fecal HDL-cholesteryl ester excretion in the mice. To explore underlying mechanisms for the preservation of RCT despite low HDL levels in the EL-expressing mice, we investigated the effects of hepatic SR-BI (scavenger receptor class B type I) knockdown. RCT assay revealed that knockdown of SR-BI alone reduced fecal excretion of macrophage-derived 3H-cholesterol. Interestingly, hepatic EL overexpression under SR-BI inhibition further attenuated fecal tracer counts as compared with control. Finally, we observed that EL overexpression enhanced in vivo RCT under pharmacological inhibition of hepatic ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) by probucol. CONCLUSIONS: Hepatic EL expression compensates for reduced macrophage-derived cholesterol efflux to plasma because of low HDL levels by promoting cholesterol excretion to bile/feces via an SR-BI pathway, maintaining overall RCT in vivo. In contrast, EL-modified HDL might negatively regulate RCT via hepatic ABCA1. Despite extreme hypoalphalipoproteinemia, RCT is maintained in EL-expressing mice via SR-BI/ABCA1-dependent pathways.
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