MALT1阻害剤としてのMI-2類似体の合成と構造活性の関係研究

最近の研究により、MALT1はABC-DLBCLの治療の有望な治療標的であることが明らかになりました。報告されたいくつかのMALT1阻害剤のうち、不可逆的阻害剤としてのMI-2は、ABC-DLBCL治療の新しいクラスを表しています。その固有の潜在的な交差反応性により、さらなる構造活性関係（SAR）研究が不可欠です。この作業では、MI-2の化学構造に基づいた5つの集中化合物ライブラリが設計および合成されています。系統的SARSは、2メトキシエトキシの側鎖が活性にほとんど影響を与えず、他の官能化グループに置き換えることができることを明らかにし、保持または強化された効力を伴う新しいMI-2類似体を提供します。サイドチェーンとして末端ヒドロキシル基を伴う化合物81-83は、MALT1に対する強化された活性を示しました。トリアゾールコアにピラゾールを置き換えることも寛容ですが、他のサイトの構造的修飾は有害です。これらの発見は、小分子MALT1阻害剤のさらなる開発を促進します。

Recent studies revealed that MALT1 is a promising therapeutic target for the treatment of ABC-DLBCL. Among several reported MALT1 inhibitors, MI-2 as an irreversible inhibitor represents a new class of ABC-DLBCL therapeutics. Due to its inherent potential cross-reactivity, further structure-activity relationship (SAR) study is imperative. In this work, five focused compound libraries based on the chemical structure of MI-2 are designed and synthesized. The systematic SARs revealed that the side chain of 2-methoxyethoxy has little impact on the activity and can be replaced by other functionalized groups, providing new MI-2 analogues with retained or enhanced potency. Compounds 81-83 with terminal hydroxyl group as side chain displayed enhanced activities against MALT1. Replacement of triazole core with pyrazole is also tolerant, while structural modifications on other sites are detrimental. These findings will facilitate further development of small-molecule MALT1 inhibitors.