C型肝炎ウイルス中和抗体のグリカンシールドと変調

C型肝炎ウイルス（HCV）エンベロープ糖タンパク質ヘテロダイマー、E1E2は、ウイルスの侵入とアセンブリに不可欠な役割を果たします。さらに、ビリオンの表面での曝露により、これらのタンパク質は抗HCV中和抗体の主要な標的です。それらのエクトドメインは、E1に最大5つの部位と、N結合グリカンによって修正されたE2で最大11の部位で非常にグリコシル化されています。したがって、E1E2ヘテロダイマーの分子量の3分の1はグリカンに対応しています。E1とE2の高い配列変動性にもかかわらず、これらのタンパク質のN-グリコシル化部位は、一般に7つの主要なHCV遺伝子型の中で保存されています。N-グリカンは、E1E2の折りたたみに関与し、エンベロープ糖タンパク質のさまざまな機能を調節することが示されています。実際、部位指向の突然変異誘発研究は、ビリオンのアセンブリと感染性に特定のグリカンが必要であることを示しています。それらは、HCV受容体と融合活性に対する親和性を調節することにより、封筒タンパク質侵入機能に特に影響を与えることができます。重要なことに、グリカンは、中和抗体を標的とする抗原部位を隠すことにより、免疫回避に重要な役割を果たすことが示されています。HCVポリメラーゼの高い変異速度が中和耐性変異体の出現を促進することはよく知られており、グリカンシフトにつながる変異の発生は、このウイルスが宿主の体液免疫応答を逃れるために使用されるメカニズムの1つです。HCV免疫回避のグリカンシールドの重要性の結果として、N-グリカンの欠失はE1E2免疫原性の増加にもつながり、HCVに対するより強力な抗体反応を誘導することができます。

Hepatitis C virus (HCV) envelope glycoprotein heterodimer, E1E2, plays an essential role in virus entry and assembly. Furthermore, due to their exposure at the surface of the virion, these proteins are the major targets of anti-HCV neutralizing antibodies. Their ectodomain are heavily glycosylated with up to 5 sites on E1 and up to 11 sites on E2 modified by N-linked glycans. Thus, one-third of the molecular mass of E1E2 heterodimer corresponds to glycans. Despite the high sequence variability of E1 and E2, N-glycosylation sites of these proteins are generally conserved among the seven major HCV genotypes. N-glycans have been shown to be involved in E1E2 folding and modulate different functions of the envelope glycoproteins. Indeed, site-directed mutagenesis studies have shown that specific glycans are needed for virion assembly and infectivity. They can notably affect envelope protein entry functions by modulating their affinity for HCV receptors and their fusion activity. Importantly, glycans have also been shown to play a key role in immune evasion by masking antigenic sites targeted by neutralizing antibodies. It is well known that the high mutational rate of HCV polymerase facilitates the appearance of neutralization resistant mutants, and occurrence of mutations leading to glycan shifting is one of the mechanisms used by this virus to escape host humoral immune response. As a consequence of the importance of the glycan shield for HCV immune evasion, the deletion of N-glycans also leads to an increase in E1E2 immunogenicity and can induce a more potent antibody response against HCV.