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RNF43変異は結腸直腸癌細胞で頻繁に検出され、ユビキチンE3リガーゼの機能の喪失につながります。ここでは、大規模な日本のコホートにおけるRNF43変異の臨床的意義と、結腸直腸癌の発生と進行のさまざまな段階でのRNF43の役割を調査しました。パイロシーケンシングテクノロジーによるRNF43遺伝子遺伝子座の変異解析では、113の結腸直腸ポリープ症例の1つ（0.88％）および465の結腸直腸癌症例の30（6.45％）でRNF43ホットスポット変異が検出されました。さらに、変異したRNF43を抱えている結腸直腸癌の患者は、非変異RNF43を抱えている患者よりも高い再発率を経験しました。さらに、RNF43大腸がん細胞株の成長は、RNF43サイレンシングによって有意に増加しました。CRISPR-CAS9システムを使用して、C57BL/6 NバックグラウンドでRNF43ノックアウトマウスを生成しました。RNF43ノックアウトマウスの腸オルガノイドはR-スパンダンの非存在下では継続的な成長を示さなかったが、アゾキシメタン/デキストラン硫酸ナトリウムマウスモデルは、腫瘍が野生型マウスよりもRNF43ノックアウトマウスの方が著しく大きいことを示した。これらの発見は、腫瘍形成期におけるRNF43変異によるWNTシグナル伝達活性化が腫瘍の成長を促進し、結腸直腸癌患者の高い再発率を促進するという証拠を提供します。Copyright©2018 Pathological Society of Great Britain and Ireland。John Wiley＆Sons、Ltd。
RNF43変異は結腸直腸癌細胞で頻繁に検出され、ユビキチンE3リガーゼの機能の喪失につながります。ここでは、大規模な日本のコホートにおけるRNF43変異の臨床的意義と、結腸直腸癌の発生と進行のさまざまな段階でのRNF43の役割を調査しました。パイロシーケンシングテクノロジーによるRNF43遺伝子遺伝子座の変異解析では、113の結腸直腸ポリープ症例の1つ（0.88％）および465の結腸直腸癌症例の30（6.45％）でRNF43ホットスポット変異が検出されました。さらに、変異したRNF43を抱えている結腸直腸癌の患者は、非変異RNF43を抱えている患者よりも高い再発率を経験しました。さらに、RNF43大腸がん細胞株の成長は、RNF43サイレンシングによって有意に増加しました。CRISPR-CAS9システムを使用して、C57BL/6 NバックグラウンドでRNF43ノックアウトマウスを生成しました。RNF43ノックアウトマウスの腸オルガノイドはR-スパンダンの非存在下では継続的な成長を示さなかったが、アゾキシメタン/デキストラン硫酸ナトリウムマウスモデルは、腫瘍が野生型マウスよりもRNF43ノックアウトマウスの方が著しく大きいことを示した。これらの発見は、腫瘍形成期におけるRNF43変異によるWNTシグナル伝達活性化が腫瘍の成長を促進し、結腸直腸癌患者の高い再発率を促進するという証拠を提供します。Copyright©2018 Pathological Society of Great Britain and Ireland。John Wiley＆Sons、Ltd。
RNF43 mutations are frequently detected in colorectal cancer cells and lead to a loss of function of the ubiquitin E3 ligase. Here, we investigated the clinical significance of RNF43 mutations in a large Japanese cohort and the role of RNF43 at various stages of colorectal cancer development and progression. Mutation analysis of the RNF43 gene locus with pyrosequencing technology detected RNF43 hotspot mutations in one (0.88%) of 113 colorectal polyp cases and in 30 (6.45%) of 465 colorectal cancer cases. Moreover, patients with colorectal cancer harbouring mutated RNF43 experienced a higher recurrence rate than those harbouring non-mutated RNF43. In addition, the growth of RNF43 wild-type colorectal cancer cell lines was significantly increased by RNF43 silencing. We generated Rnf43 knockout mice in a C57BL/6 N background by using the CRISPR-Cas9 system. Although intestinal organoids from Rnf43 knockout mice did not show continuous growth in the absence of R-spondin, an azoxymethane/dextran sodium sulphate mouse model demonstrated that tumours were markedly larger in Rnf43 knockout mice than in wild-type mice. These findings provide evidence that Wnt signalling activation by RNF43 mutations during the tumourigenic stage enhances tumour growth and promotes a high recurrence rate in colorectal cancer patients. Copyright © 2018 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
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