N-アリル - ピペリジン-4-カルボキサミドは、MALT1タンパク質分解活性の強力な阻害剤の新規クラスとしての

弱いスクリーニングヒットから始まるMALT1プロテアーゼ機能の強力かつ選択的阻害剤が詳しく説明されました。進行性化合物は、生化学および細胞アッセイに高い効力を示しました。化合物は、機械的ジュラカットT細胞活性化アッセイおよびB細胞リンパ腫系統OCI-LILY3で活性を示しました。これは、自己免疫疾患の治療におけるMALT1阻害剤の潜在的な使用と、調節制御されたNF-を伴うB細胞リンパ腫を示唆しています。κB経路。当初、この化合物シリーズのラット薬物動態特性は、アミド切断に関連する可能性のある非常に高いクリアランスによって支配されていました。ラットの肝細胞アッセイを使用して、PK特性が改善された化合物の同定につながるin vitro-in vivo相関を確立できます。

Starting from a weak screening hit, potent and selective inhibitors of the MALT1 protease function were elaborated. Advanced compounds displayed high potency in biochemical and cellular assays. Compounds showed activity in a mechanistic Jurkat T cell activation assay as well as in the B-cell lymphoma line OCI-Ly3, which suggests potential use of MALT1 inhibitors in the treatment of autoimmune diseases as well as B-cell lymphomas with a dysregulated NF-κB pathway. Initially, rat pharmacokinetic properties of this compound series were dominated by very high clearance which could be linked to amide cleavage. Using a rat hepatocyte assay a good in vitro-in vivo correlation could be established which led to the identification of compounds with improved PK properties.