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目的：骨粗鬆症は、低骨鉱物密度（BMD）および骨折のリスクの増加を特徴とする一般的な世界的な健康問題です。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、BMDに関連する100を超える遺伝子遺伝子座を特定しました。ただし、ほとんどの関連性の原因となる機能遺伝子はほとんど不明のままです。革新的な要約統計データベースのメンデルランダム化（SMR）分析を実施して、BMDに関連する新しい因果遺伝子を特定し、潜在的な機能的重要性を調査しました。 方法：BMDの最大のGWASメタ分析データと最大の発現定量的形質遺伝子座（EQTL）メタ分析データの品質制御の後、末梢血サンプルからのメタ分析データをSMR法を使用して5967遺伝子がテストしました。別のEQTLデータを使用して、結果を確認しました。次に、識別された遺伝子座の機能的なSNPを調査するために、ファインマッピングアソシエーション分析を実行しました。加重遺伝子共発現ネットワーク分析（WGCNA）を使用して、既知の推定骨粗鬆症遺伝子を持つ同定された新規遺伝子の機能的関係を調査しました。さらに、in vitro細胞研究または以前の機能研究を通じて、同定された遺伝子の機能を評価しました。 結果：BMDに関連する2つの潜在的な因果遺伝子（ASB16-AS1およびSyn2）を特定しました。Syn2は新規骨粗鬆症候補遺伝子であり、ASB16-AS1遺伝子座はBMDに関連することが知られていましたが、上部GWAS SNPに最も近い遺伝子ではありませんでした。ファインマッピングの関連分析により、RS184478とRS795000がそれぞれASB16-AS1およびSyn2の因果SNPであると予測されていることが示されました。ASB16-AS1は、いくつかの既知の推定骨粗鬆症リスク遺伝子と共発現しています。in vitro細胞研究では、過剰発現ASB16-AS1が骨芽細胞形成関連遺伝子の発現を増加させ（BMP2およびALPL）、その機能的意義を示していることが示されました。 結論：ASB16-AS1およびSyn2は、BMD変動の根底にある2つの新規機能遺伝子を表している可能性があることを支持しています。調査結果は、さらなる機能的機械的研究の基礎を提供します。
目的：骨粗鬆症は、低骨鉱物密度（BMD）および骨折のリスクの増加を特徴とする一般的な世界的な健康問題です。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、BMDに関連する100を超える遺伝子遺伝子座を特定しました。ただし、ほとんどの関連性の原因となる機能遺伝子はほとんど不明のままです。革新的な要約統計データベースのメンデルランダム化（SMR）分析を実施して、BMDに関連する新しい因果遺伝子を特定し、潜在的な機能的重要性を調査しました。 方法：BMDの最大のGWASメタ分析データと最大の発現定量的形質遺伝子座（EQTL）メタ分析データの品質制御の後、末梢血サンプルからのメタ分析データをSMR法を使用して5967遺伝子がテストしました。別のEQTLデータを使用して、結果を確認しました。次に、識別された遺伝子座の機能的なSNPを調査するために、ファインマッピングアソシエーション分析を実行しました。加重遺伝子共発現ネットワーク分析（WGCNA）を使用して、既知の推定骨粗鬆症遺伝子を持つ同定された新規遺伝子の機能的関係を調査しました。さらに、in vitro細胞研究または以前の機能研究を通じて、同定された遺伝子の機能を評価しました。 結果：BMDに関連する2つの潜在的な因果遺伝子（ASB16-AS1およびSyn2）を特定しました。Syn2は新規骨粗鬆症候補遺伝子であり、ASB16-AS1遺伝子座はBMDに関連することが知られていましたが、上部GWAS SNPに最も近い遺伝子ではありませんでした。ファインマッピングの関連分析により、RS184478とRS795000がそれぞれASB16-AS1およびSyn2の因果SNPであると予測されていることが示されました。ASB16-AS1は、いくつかの既知の推定骨粗鬆症リスク遺伝子と共発現しています。in vitro細胞研究では、過剰発現ASB16-AS1が骨芽細胞形成関連遺伝子の発現を増加させ（BMP2およびALPL）、その機能的意義を示していることが示されました。 結論：ASB16-AS1およびSyn2は、BMD変動の根底にある2つの新規機能遺伝子を表している可能性があることを支持しています。調査結果は、さらなる機能的機械的研究の基礎を提供します。
PURPOSE: Osteoporosis is a common global health problem characterized by low bone mineral density (BMD) and increased risk of fracture. Genome-wide association studies (GWAS) have identified >100 genetic loci associated with BMD. However, the functional genes responsible for most associations remain largely unknown. We conducted an innovative summary statistic data-based Mendelian randomization (SMR) analysis to identify novel causal genes associated with BMD and explored their potential functional significance. METHODS: After quality control of the largest GWAS meta-analysis data of BMD and the largest expression quantitative trait loci (eQTL) meta-analysis data from peripheral blood samples, 5967 genes were tested using the SMR method. Another eQTL data was used to verify the results. Next we performed a fine-mapping association analysis to investigate the functional SNP in the identified loci. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was used to explore functional relationships for the identified novel genes with known putative osteoporosis genes. Further, we assessed functions of the identified genes through in vitro cellular study or previous functional studies. RESULTS: We identified two potentially causal genes (ASB16-AS1 and SYN2) associated with BMD. SYN2 was a novel osteoporosis candidate gene and ASB16-AS1 locus was known to be associated with BMD but was not the nearest gene to the top GWAS SNP. Fine-mapping association analysis showed that rs184478 and rs795000 was predicted to be possible causal SNPs in ASB16-AS1 and SYN2, respectively. ASB16-AS1 co-expressed with several known putative osteoporosis risk genes. In vitro cellular study showed that over-expressed ASB16-AS1 increased the expression of osteoblastogenesis related genes (BMP2 and ALPL), indicating its functional significance. CONCLUSION: Our findings support that ASB16-AS1 and SYN2 may represent two novel functional genes underlying BMD variation. The findings provide a basis for further functional mechanistic studies.
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