強力な細胞活性を有するキノリンベースのアルデヒドデヒドロゲナーゼ1A1（ALDH1A1）阻害剤の発見

アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）は、アルデヒド（外因性および内因性）の代謝の原因であり、CNS、炎症、代謝障害、および癌などの分野で重要な生理学的および毒性機能を有します。特定のALDHの過剰発現（例：ALDH1A1）は、癌および癌幹細胞（CSC）の重要なバイオマーカーであり、小分子ALDH阻害剤の同定と発達の潜在的な必要性を示しています。ここでは、ALDH1A1阻害剤のキノリンベースの類似体の新たに設計されたシリーズについて説明します。広範な薬化学の最適化と生物学的特性評価により、酵素および細胞のALDH阻害が大幅に改善された類似体の同定につながりました。選択された類似体、例えば86（NCT-505）および91（NCT-506）は、細胞熱シフトアッセイ（CETSA）におけるターゲットエンゲージメントを実証し、OV-90癌細胞の3Dスフェロイド培養の形成を阻害し、SkoV-3-TRの患者患者患者のskoV-3-trのパクリタクセルの細胞毒性を増強しました。また、鉛化合物は、他のALDHアイソザイムおよび無関係なデヒドロゲナーゼよりも高い特異性を示します。選択した類似体のin vitro ADMEプロファイルと薬物動態評価も強調されています。

Aldehyde dehydrogenases (ALDHs) are responsible for the metabolism of aldehydes (exogenous and endogenous) and possess vital physiological and toxicological functions in areas such as CNS, inflammation, metabolic disorders, and cancers. Overexpression of certain ALDHs (e.g., ALDH1A1) is an important biomarker in cancers and cancer stem cells (CSCs) indicating the potential need for the identification and development of small molecule ALDH inhibitors. Herein, a newly designed series of quinoline-based analogs of ALDH1A1 inhibitors is described. Extensive medicinal chemistry optimization and biological characterization led to the identification of analogs with significantly improved enzymatic and cellular ALDH inhibition. Selected analogs, e.g., 86 (NCT-505) and 91 (NCT-506), demonstrated target engagement in a cellular thermal shift assay (CETSA), inhibited the formation of 3D spheroid cultures of OV-90 cancer cells, and potentiated the cytotoxicity of paclitaxel in SKOV-3-TR, a paclitaxel resistant ovarian cancer cell line. Lead compounds also exhibit high specificity over other ALDH isozymes and unrelated dehydrogenases. The in vitro ADME profiles and pharmacokinetic evaluation of selected analogs are also highlighted.