バイスタンダーCD8+ T細胞は、ヒト腫瘍浸潤で豊富で表現型が異なる

チェックポイント遮断免疫療法などのさまざまな形態の免疫療法は、顕著な臨床反応と持続的な臨床反応につながる可能性のあるT細胞媒介免疫応答を回復するのに効果的であることが証明されていますが、一部の患者と癌タイプ1-4。患者と腫瘍は、個々の腫瘍内および患者間の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の免疫組成の不均一性と表現型プロファイルのために、免疫療法に一部免疫療法に反応する可能性があります5,6。腫瘍変異由来の新抗原特異的T細胞が腫瘍コントロールに役割を果たすという証拠があります2,4,7-10、ほとんどの場合、表現型の多様な腫瘍浸潤T細胞の抗原特異性はほとんど不明です。ここでは、ヒト肺および結腸直腸癌CD8+ TILが腫瘍抗原（たとえば、ネオアンティゲン）に特異的であるだけでなく、癌とは無関係の広範囲のエピトープ（エプスタインバーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、またはインフルエンザウイルス）。これらのバイスタンダーCD8+ TILには、腫瘍特異的細胞と重複する多様な表現型があるが、CD39発現がないことがわかりました。結腸直腸腫瘍および肺腫瘍では、CD8+ TILSにCD39が存在しないことは、腫瘍部位で慢性抗原刺激の特徴を欠いている集団を定義し、傍観者としての分類をサポートします。CD39の発現は患者間で著しく異なり、一部の患者は主にCD39-CD8+ TILを持っています。さらに、CD8+ TILのCD39発現の頻度は、肺腫瘍表皮成長因子受容体の突然変異状態など、いくつかの重要な臨床パラメーターと相関していました。我々の結果は、すべての腫瘍浸潤T細胞が腫瘍抗原に特異的であるわけではないことを示しており、CD39発現を測定することが傍観細胞を定量化または分離する簡単な方法であることを示唆しています。

Various forms of immunotherapy, such as checkpoint blockade immunotherapy, are proving to be effective at restoring T cell-mediated immune responses that can lead to marked and sustained clinical responses, but only in some patients and cancer types1-4. Patients and tumours may respond unpredictably to immunotherapy partly owing to heterogeneity of the immune composition and phenotypic profiles of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) within individual tumours and between patients5,6. Although there is evidence that tumour-mutation-derived neoantigen-specific T cells play a role in tumour control2,4,7-10, in most cases the antigen specificities of phenotypically diverse tumour-infiltrating T cells are largely unknown. Here we show that human lung and colorectal cancer CD8+ TILs can not only be specific for tumour antigens (for example, neoantigens), but also recognize a wide range of epitopes unrelated to cancer (such as those from Epstein-Barr virus, human cytomegalovirus or influenza virus). We found that these bystander CD8+ TILs have diverse phenotypes that overlap with tumour-specific cells, but lack CD39 expression. In colorectal and lung tumours, the absence of CD39 in CD8+ TILs defines populations that lack hallmarks of chronic antigen stimulation at the tumour site, supporting their classification as bystanders. Expression of CD39 varied markedly between patients, with some patients having predominantly CD39- CD8+ TILs. Furthermore, frequencies of CD39 expression among CD8+ TILs correlated with several important clinical parameters, such as the mutation status of lung tumour epidermal growth factor receptors. Our results demonstrate that not all tumour-infiltrating T cells are specific for tumour antigens, and suggest that measuring CD39 expression could be a straightforward way to quantify or isolate bystander T cells.