グルココルチコイド受容体転写活性化および肝臓糖新生の調節における14-3-3βおよびγの役割

グルココルチコイド受容体（GR）は、グルココルチコイドの効果を媒介するリガンド依存性転写因子であり、細胞の成長、発達、炎症、およびグルコネ形成に重要な役割を果たします。14-3-3タンパク質は、リン酸化を介してタンパク質を標的にし、細胞内局在を変更するか、シャペロンとして作用することにより、多くの細胞イベントに影響を与えます。ただし、14-3-3タンパク質がGRのトランス活性化を調節するメカニズムと糖新生への関与は特徴付けられていません。14-3-3βおよびγは、グルココルチコイドの存在下でGR転写活性とホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）およびグルコース-6-ホスファターゼのプロモーター活性を増加させることがわかりました。内因性14-3-3βおよびγの阻害は、デキサメタゾンおよびcAMP刺激のPEPCK発現を減少させました。さらに、14-3-3βとγの両方が、グルココルチコイドに応じてグルコース産生を増加させました。我々の発見は、14-3-3βとγがGRトランス活性化およびグルココルチコイド媒介肝糖新生の陽性調節因子として機能することを示唆しています。

The glucocorticoid receptor (GR) is a ligand-dependent transcription factor that mediates the effects of glucocorticoids, and plays a crucial role in cell growth, development, inflammation, and gluconeogenesis. The 14-3-3 proteins bind to target proteins via phosphorylation, and influence many cellular events by altering their subcellular localization or by acting as chaperones. However, the mechanisms by which 14-3-3 proteins regulate GR transactivation and their involvement in gluconeogenesis remain uncharacterized. We found that 14-3-3β and γ increased GR transcriptional activity and the promoter activities of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and glucose-6-phosphatase in the presence of glucocorticoids. Inhibition of the endogenous 14-3-3β and γ decreased dexamethasone- and cAMP-stimulated PEPCK expression. Further, both 14-3-3β and γ increased glucose production in response to glucocorticoids. Our findings suggest that 14-3-3β and γ function as positive regulators of GR transactivation and glucocorticoid-mediated hepatic gluconeogenesis.