キサンテート：フラボタンパク質含有モノオキシゲナーゼおよび抗マイコバクテリア活性による代謝

エチオナミド（ETH）は、第一選択薬に耐性のある患者の結核の治療において中心的な役割を果たします。ETH、チオアミド、およびチオウレアクラスの抗関節症剤は、マイコバクテリアのフラビン依存性モノオキシゲナーゼ（ETAA）によって活性S-酸化物に酸化的に変換されるプロドラッグです。生合成と細胞溶解。新しい鉛候補の検索の一環として、ここで、これらの化合物の抗マイコバクテリア活性に関与する精製ETAAからS-酸化物代謝産物（ペルキサンテート）からいくつかのキサンチェートが酸化されることを報告します。ETHの活性化に由来するこのプロセスは、ヒトフラボタンパク質モノオキシゲナーゼ3によって触媒されます。ETAAは、反応中に時間依存的に阻害されませんでした。より長いアルキル鎖を持つキサンテートは、より効率的に酸化されました。ETAA酸化オクチルXANTHATE（km = 5 µm; vmax = 1.023 nmolp/min; kcat = 5.2 molp/min/mole）ETH（194 µm; 1.46 nmolp/min; 7.73 nmolp/min/mole）よりも効率的に。さらに、M。tuberculosisH37HVに対する4つのキサンテートのin vitro抗マイコバクテリア活性は、ETH（12 µM）よりも高い（最小阻害濃度1 µM）でした。

Ethionamide (ETH) plays a central role in the treatment of tuberculosis in patients resistant to the first-line drugs. The ETH, thioamide, and thiourea class of antituberculosis agents are prodrugs that are oxidatively converted to their active S-oxides by the mycobacterial flavin-dependent monooxygenase (EtaA) of Mycobacterium tuberculosis, thus initiating the chain of reactions that result in inhibition of mycolic acid biosynthesis and cell lysis. As part of a search for new lead candidates, we report here that several xanthates are oxidized by purified EtaA to S-oxide metabolites (perxanthates), which are implicated in the antimycobacterial activity of these compounds. This process, which is analogous to that responsible for activation of ETH, is also catalyzed by human flavoprotein monooxygenase 3. EtaA was not inhibited in a time-dependent manner during the reaction. Xanthates with longer alkyl chains were oxidized more efficiently. EtaA oxidized octyl-xanthate (Km = 5 µM; Vmax = 1.023 nmolP/min; kcat = 5.2 molP/min/molE) more efficiently than ETH (194 µM; 1.46 nmolP/min; 7.73 nmolP/min/molE, respectively). Furthermore, the in vitro antimycobacterial activity of four xanthates against M. tuberculosis H37Hv was higher (minimum inhibitory concentration of around 1 µM) than that of ETH (12 µM).