細胞毒性剤のフェーズI臨床試験で有害事象のモデリングはカウントされます

バックグラウンド/目的は、細胞毒性剤のフェーズI臨床試験の目標は、重度の毒性の許容可能なリスクを伴う最大用量を見つけることです。これらの用量発見試験の最も一般的な設計では、患者が用量制限毒性を持っているかどうかを示すバイナリ結果を使用しています。ただし、患者は複数の毒性を経験する可能性があり、各毒性には順序の重大度スコアが割り当てられています。次に、バイナリ応答は、患者のより豊富なデータセットを二分化することにより得られます。私たちは、最大容認された用量を推定する効率を改善することを目標に、この豊富な毒性データを活用するために、新しいモデルに関する成長する文献に貢献しています。方法患者が経験する用量制限および低レベルの毒性の総数を利用する3つの新しい関連モデルを開発します。これらのモデルを使用して、投与量の関数として少なくとも1つの用量制限毒性を持つ可能性を推定します。シミュレーション調査では、モデルが真の最大許容量を選択する頻度を評価し、モデルをバイナリデータを使用する継続的な再評価法と比較します。さまざまなシミュレーション設定にわたる結果、私たちのモデルは、真の最適用量を選択するという点で、継続的な再評価方法とよく比較されることがわかります。特に、用量制限および低レベルの毒性を使用するモデルの1つは、真の最適用量が利用可能な最高用量であるものを除くすべてのシナリオで、継続的な再評価法を含む他のモデルを鼓動または結び付ける他のモデルをカウントします。また、真の最適用量を選択しない場合、モデルはより低い、より安全な用量を選択することで誤りを犯す傾向がありますが、継続的な再評価方法は有毒用量に対してさらに誤りを犯すことがわかります。結論既に定期的に収集されたデータから簡単に得られる用量制限および低レベルの毒性カウントを使用して、フェーズI試験で真の最大耐量用量を見つける効率を改善する有望な方法です。

Background/Aims The goal of phase I clinical trials for cytotoxic agents is to find the maximum dose with an acceptable risk of severe toxicity. The most common designs for these dose-finding trials use a binary outcome indicating whether a patient had a dose-limiting toxicity. However, a patient may experience multiple toxicities, with each toxicity assigned an ordinal severity score. The binary response is then obtained by dichotomizing a patient's richer set of data. We contribute to the growing literature on new models to exploit this richer toxicity data, with the goal of improving the efficiency in estimating the maximum tolerated dose. Methods We develop three new, related models that make use of the total number of dose-limiting and low-level toxicities a patient experiences. We use these models to estimate the probability of having at least one dose-limiting toxicity as a function of dose. In a simulation study, we evaluate how often our models select the true maximum tolerated dose, and we compare our models with the continual reassessment method, which uses binary data. Results Across a variety of simulation settings, we find that our models compare well against the continual reassessment method in terms of selecting the true optimal dose. In particular, one of our models which uses dose-limiting and low-level toxicity counts beats or ties the other models, including the continual reassessment method, in all scenarios except the one in which the true optimal dose is the highest dose available. We also find that our models, when not selecting the true optimal dose, tend to err by picking lower, safer doses, while the continual reassessment method errs more toward toxic doses. Conclusion Using dose-limiting and low-level toxicity counts, which are easily obtained from data already routinely collected, is a promising way to improve the efficiency in finding the true maximum tolerated dose in phase I trials.