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Relebactamを含むImipenemは、ほとんどのKPC産生腸内細菌科に対して活性を持つ新規β-ラクタム-β-β-ラクタマーゼ阻害剤です。KPC-POSSESSING KLEBSIELLA PNEUMONIAEの10個の分離株を使用して、イミペネムレレバクタムの最小阻害濃度（MIC）と抗菌耐性の寄与に寄与することが知られているメカニズムとの関係を評価しました。2番目のエージェントを追加する効果は、タイムキル実験によって評価されました。ポリンをコードする遺伝子OMPK35およびOMPK36とβ-ラクタマーゼの同定に影響を与える変異は、PCRによって評価されました。BLAKPCおよびACRBの発現は、リアルタイムの逆トランスクリプリクリプショーゼ（RT）-PCR、およびSDS-PAGEによるOMPK36の産生によって評価されました。イミペネム・レレバクタムとポリミキシンB、アミカシン、またはチゲシクリンとの組み合わせを使用して、時間キルの研究を実施しました。単一のポリン、またはどちらのポリンでも破壊されていない7つの分離株は、イミペネム・レレバクタムの影響を受けやすいままでした。2番目の薬剤の添加は、これらの分離株のイミペネム・レレバクタムの活性を改善しませんでしたが、チゲシクリンの添加は3つの分離株に対して敵対的でした。3つの分離株は、Imipenem-relebactamの活性の低下と相関するOMPK35とOMPK36の両方で大きな混乱を抱えていました（MICS 2/4、8/4、および512/4μg/mL）。これらの分離株のうち2つは、最高のマイクを持つ分離株を含むBlakPCの過剰発現も持っていました。これらの分離株は、ポリミキシンBおよびアミカシンにも耐性がありました。アミカシンの添加により、2つの耐性分離株に相乗的および殺菌活性が得られました。K. pneumoniaeに対するイミペネム・レレバクタムの活性は、OMPK35とOMPK36の両方の大規模な破壊とKPC遺伝子の発現の影響を受けます。イミペネム・レレバクタムとアミノグリコシドを組み合わせることは、イミペネム・レレバクタムに対する感受性が低下した分離株の有望なアプローチかもしれません。
Relebactamを含むImipenemは、ほとんどのKPC産生腸内細菌科に対して活性を持つ新規β-ラクタム-β-β-ラクタマーゼ阻害剤です。KPC-POSSESSING KLEBSIELLA PNEUMONIAEの10個の分離株を使用して、イミペネムレレバクタムの最小阻害濃度（MIC）と抗菌耐性の寄与に寄与することが知られているメカニズムとの関係を評価しました。2番目のエージェントを追加する効果は、タイムキル実験によって評価されました。ポリンをコードする遺伝子OMPK35およびOMPK36とβ-ラクタマーゼの同定に影響を与える変異は、PCRによって評価されました。BLAKPCおよびACRBの発現は、リアルタイムの逆トランスクリプリクリプショーゼ（RT）-PCR、およびSDS-PAGEによるOMPK36の産生によって評価されました。イミペネム・レレバクタムとポリミキシンB、アミカシン、またはチゲシクリンとの組み合わせを使用して、時間キルの研究を実施しました。単一のポリン、またはどちらのポリンでも破壊されていない7つの分離株は、イミペネム・レレバクタムの影響を受けやすいままでした。2番目の薬剤の添加は、これらの分離株のイミペネム・レレバクタムの活性を改善しませんでしたが、チゲシクリンの添加は3つの分離株に対して敵対的でした。3つの分離株は、Imipenem-relebactamの活性の低下と相関するOMPK35とOMPK36の両方で大きな混乱を抱えていました（MICS 2/4、8/4、および512/4μg/mL）。これらの分離株のうち2つは、最高のマイクを持つ分離株を含むBlakPCの過剰発現も持っていました。これらの分離株は、ポリミキシンBおよびアミカシンにも耐性がありました。アミカシンの添加により、2つの耐性分離株に相乗的および殺菌活性が得られました。K. pneumoniaeに対するイミペネム・レレバクタムの活性は、OMPK35とOMPK36の両方の大規模な破壊とKPC遺伝子の発現の影響を受けます。イミペネム・レレバクタムとアミノグリコシドを組み合わせることは、イミペネム・レレバクタムに対する感受性が低下した分離株の有望なアプローチかもしれません。
Imipenem with relebactam is a novel β-lactam-β-lactamase inhibitor that has activity against most KPC-producing Enterobacteriaceae. Using 10 isolates of KPC-possessing Klebsiella pneumoniae, we assessed the relationship between imipenem-relebactam minimum inhibitory concentrations (MICs) and mechanisms known to contribute to antimicrobial resistance. The effect of adding a second agent was assessed by time-kill experiments. Mutations affecting the genes encoding porins ompK35 and ompK36 and identification of β-lactamases were assessed by PCR. Expression of blaKPC and acrB was assessed by real-time reverse-transcriptase (RT)-PCR, and production of OmpK36 by SDS-PAGE. Time-kill studies were performed using combinations of imipenem-relebactam with polymyxin B, amikacin, or tigecycline. Seven isolates having a disruption in a single porin, or in neither porin, remained susceptible to imipenem-relebactam. The addition of a second agent did not improve the activity of imipenem-relebactam for these isolates, although the addition of tigecycline was antagonistic for three isolates. Three isolates had major disruptions in both ompK35 and ompK36 that correlated with reduced activity of imipenem-relebactam (MICs 2/4, 8/4, and 512/4 μg/mL). Two of these isolates also had overexpression of blaKPC, including the isolate with the highest MIC. These isolates were also resistant to polymyxin B and amikacin. The addition of amikacin provided both synergistic and bactericidal activity for the two more resistant isolates. The activity of imipenem-relebactam against K. pneumoniae is affected by major disruptions of both ompK35 and ompK36 and by expression of the KPC gene. Combining imipenem-relebactam with an aminoglycoside may be a promising approach for isolates with reduced susceptibility to imipenem-relebactam.
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