CYP2D6対立遺伝子バリエーション *34、 *17-2、 *17-3、および *53、およびThr309ALA変異体表示は、BufuralolおよびDextromethorphanの代謝における動態とNADPHの結合を変化させ、SCH 667122の不活性化による感受性を変化させました。

代謝表現型は、対立遺伝子の変動や阻害剤との相互作用など、複数の要因によって影響を受ける可能性があります。ヒトCYP2D6は、シトクロムP450を介した薬物代謝の約20％の原因ですが、100を超える既知のバリアントで構成されています。人口にはいくつかのバリアントが一般的に見られますが、他のバリエーションは非常にまれです。4つのCYP2D6対立遺伝子バリアント - 活性部位（ *34、 *17-2、 *17-3）に遠位にある一連の変異を持つ3つの3つ、および活性部位の近くに変異を持つ1つの超代謝剤（ *53）、および参照 *1および *1（Thr309ALA）の活性部位変異体は、典型的な基質DextromethorphanおよびBufuralolおよびInactivator Sch 66712との相互作用のために発現、精製、および研究されました。 *34、 *17-2、および *17-3は、 *1と同じ代謝物を生成しながら、酵素活性の低下とNADPHカップリングを示し、NADPHカップリングにおけるArg296の可能性のある役割を示唆しています。高活動性バリアント *53は、 *1に同様のNADPHカップリングを表示しましたが、SCH 66712による不活性化の影響は少なかった。Thr309ALA変異体は *1の活性と同様の活性を示したが、NADPHカップリングは大幅に減少した。全体として、これらの結果は、個々のCYP2D6バリアントの速度論的および代謝分析が、さまざまな薬物反応と個別化医療の複雑さへの貢献の可能性を理解するために必要であることを示唆しています。

Metabolic phenotype can be affected by multiple factors, including allelic variation and interactions with inhibitors. Human CYP2D6 is responsible for approximately 20% of cytochrome P450-mediated drug metabolism but consists of more than 100 known variants; several variants are commonly found in the population, whereas others are quite rare. Four CYP2D6 allelic variants-three with a series of mutations distal to the active site (*34, *17-2, *17-3) and one ultra-metabolizer with mutations near the active site (*53), along with reference *1 and an active site mutant of *1 (Thr309Ala)-were expressed, purified, and studied for interactions with the typical substrates dextromethorphan and bufuralol and the inactivator SCH 66712. We found that *34, *17-2, and *17-3 displayed reduced enzyme activity and NADPH coupling while producing the same metabolites as *1, suggesting a possible role for Arg296 in NADPH coupling. A higher-activity variant, *53, displayed similar NADPH coupling to *1 but was less susceptible to inactivation by SCH 66712. The Thr309Ala mutant showed similar activity to that of *1 but with greatly reduced NADPH coupling. Overall, these results suggest that kinetic and metabolic analysis of individual CYP2D6 variants is required to understand their possible contributions to variable drug response and the complexity of personalized medicine.