継続的な髄腔内オレキシン送達は、ナルコレプシーのマウスモデルのカタプレキシーを阻害します

ナルコレプシー・カタプレキシーは、オレキシン（ヒポクレチン）産生ニューロンの喪失によって引き起こされる慢性神経疾患で、日中の過度の眠気、睡眠発作、脱力発作、睡眠麻痺、入眠幻覚、夜間睡眠の断片化などを伴います。現在、ヒトのナルコレプシーは対症療法によって治療されていますが、これにはさまざまな副作用が伴う可能性があります。末梢に投与されたオレキシンは血液脳関門を効率的に通過しませんが、中枢に送達されたオレキシンは動物モデルにおいてナルコレプシー症状を効果的に軽減できます。埋め込み型ポンプを介した慢性くも膜下腔内薬物注入は、多くの神経疾患を治療するために臨床的に利用可能な戦略です。今回我々は、オレキシンノックアウトマウスのナルコレプシー症状が腰部レベルのくも膜下腔内オレキシン送達によって逆転できることを実証する。オレキシンは、腰部上部に慢性的に埋め込まれたくも膜下腔内カテーテルを介して送達されました。コンピューター断層撮影スキャンにより、くも膜下腔内に投与された造影剤が脊髄から脳に急速に移動したことが確認されました。くも膜下腔内に送達されたオレキシンは、内因性オレキシン レベルに匹敵するレベルでラジオイムノアッセイによって脳内で検出されました。オレキシンノックアウトマウスでは、オレキシンのゆっくりとした注入（1 nmol/1 μL/h）中および注入後長期間にわたって、脱力発作および入眠時のレム睡眠が大幅に減少しました。睡眠/覚醒状態は量的にも質的にも変化しませんでした。クモ膜下腔内のオレキシンは、オレキシン受容体-1および-2の二重ノックアウトマウスではいかなる変化も誘発できなかった。この研究は、患者の幸福を改善するためのナルコレプシー-脱力発作に対する潜在的な治療法としてのくも膜下腔内オレキシン送達の概念を支持しています。

Narcolepsy-cataplexy is a chronic neurological disorder caused by loss of orexin (hypocretin)-producing neurons, associated with excessive daytime sleepiness, sleep attacks, cataplexy, sleep paralysis, hypnagogic hallucinations, and fragmentation of nighttime sleep. Currently, human narcolepsy is treated by providing symptomatic therapies, which can be associated with an array of side effects. Although peripherally administered orexin does not efficiently penetrate the blood-brain barrier, centrally delivered orexin can effectively alleviate narcoleptic symptoms in animal models. Chronic intrathecal drug infusion through an implantable pump is a clinically available strategy to treat a number of neurological diseases. Here we demonstrate that the narcoleptic symptoms of orexin knockout mice can be reversed by lumbar-level intrathecal orexin delivery. Orexin was delivered via a chronically implanted intrathecal catheter at the upper lumbar level. The computed tomographic scan confirmed that intrathecally administered contrast agent rapidly moved from the spinal cord to the brain. Intrathecally delivered orexin was detected in the brain by radioimmunoassay at levels comparable to endogenous orexin levels. Cataplexy and sleep-onset REM sleep were significantly decreased in orexin knockout mice during and long after slow infusion of orexin (1 nmol/1 µL/h). Sleep/wake states remained unchanged both quantitatively as well as qualitatively. Intrathecal orexin failed to induce any changes in double orexin receptor-1 and -2 knockout mice. This study supports the concept of intrathecal orexin delivery as a potential therapy for narcolepsy-cataplexy to improve the well-being of patients.