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サリドマイドとその誘導体（レナリドマイド、ポマリドマイド、アバドミド、イボアドミド水晶体、CC-885およびCC-90009）は、免疫調節薬（IMIDS）のファミリーを形成します。レナリドマイド（CC5013、Revlimid®）は、米国FDAおよびEMAによって、多発性骨髄腫（MM）患者の治療、低または中間リスク輸血依存性骨髄依存性症候群（MDS）によって承認されました。]そして、ボルテゾミブ後の再発および/または耐火物マントル細胞リンパ腫。レナリドマイドは臨床試験でも研究されており、慢性リンパ性白血病（CLL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）で有望な活性を示しています。レナリドマイドには抗炎症効果があり、血管新生を阻害します。ポマリドマイド（CC4047、IMNOVID®[EU]、Pomalyst®[USA]）は、ボルテゾミブとレナリドマイドに敏感でない前進MMが承認されました。他のIMIDは、臨床試験のフェーズ1および2にあります。Cereblon（CRBN）は、リンパ系および骨髄性血液の両方の悪性腫瘍の両方でIMIDS作用に重要な役割を果たしているようです。Cereblonは、Cullin-4非常に興味深い新しい遺伝子（RING）E3ユビキチンリガーゼCRL4CRBNの基質受容体として作用します。このE3ユビキチンリガーゼは、レナリドマイドがユビキチン化し、CrbN自体とCrl4CRBN複合体の他の成分をユビキチン化します。レナリドマイドの存在は、2つの転写因子をユビキチン化するCrl4crbnの特異性を変化させます。IKZF1（Ikaros）とIKZF3（AIOLOS）、およびカゼインキナーゼ1α（CK1α）がプロテアソームの分解のためにそれらをマークします。これらの転写因子（IKZF1とIKZF3）の両方がMM細胞の増殖を刺激し、T細胞を阻害します。低いCRBNレベルは、MM細胞のレナリドマイドに対する非感受性に関連していました。レナリドマイドは、セレブロンに結合するタンパク質アルゴノート-2の発現を減少させます。Argonaute-2は、MM細胞のIMIDS耐性に対する重要な薬物標的のようです。レナリドマイドは、MM細胞でもバシジンおよびモノカルボン酸トランスポーター1を減少させます。イカロス、アイオロス、バシジンの発現が低いMM細胞は、レナリドマイド治療により敏感です。CK1α遺伝子（CSNK1A1）は、DEL（5Q）MDSの一般的に削除された領域（CDR）の5Q32に位置しています。CK1αの阻害は、DEL（5Q）MDS細胞をレナリドマイドに感作します。CK1αは、MMの悪性血漿細胞の生存も媒介します。ただし、CK1αの阻害は、DEL（5Q）MDSだけでなくMMでも潜在的な新規療法です。骨髄および末梢血の単核細胞における高レベルの完全長CRBN mRNAは、レナリドマイドによるDEL（5Q）MDSの治療を成功させるために必要であると思われます。レナリドマイド治療後の輸血独立性（TI）は、DEL（5Q）のMDS患者では60％を超えていますが、中球減少症および血小板細胞の発生を伴う25％のTIのみと実質的に短い反応期間は、正常な核型治療を受けた低リスクMDS患者で達成されました。レナリドマイド付き。これらのMDS患者におけるレナリドマイド応答のバイオマーカーの不足は、これまでの主な問題です。
サリドマイドとその誘導体（レナリドマイド、ポマリドマイド、アバドミド、イボアドミド水晶体、CC-885およびCC-90009）は、免疫調節薬（IMIDS）のファミリーを形成します。レナリドマイド（CC5013、Revlimid®）は、米国FDAおよびEMAによって、多発性骨髄腫（MM）患者の治療、低または中間リスク輸血依存性骨髄依存性症候群（MDS）によって承認されました。]そして、ボルテゾミブ後の再発および/または耐火物マントル細胞リンパ腫。レナリドマイドは臨床試験でも研究されており、慢性リンパ性白血病（CLL）および非ホジキンリンパ腫（NHL）で有望な活性を示しています。レナリドマイドには抗炎症効果があり、血管新生を阻害します。ポマリドマイド（CC4047、IMNOVID®[EU]、Pomalyst®[USA]）は、ボルテゾミブとレナリドマイドに敏感でない前進MMが承認されました。他のIMIDは、臨床試験のフェーズ1および2にあります。Cereblon（CRBN）は、リンパ系および骨髄性血液の両方の悪性腫瘍の両方でIMIDS作用に重要な役割を果たしているようです。Cereblonは、Cullin-4非常に興味深い新しい遺伝子（RING）E3ユビキチンリガーゼCRL4CRBNの基質受容体として作用します。このE3ユビキチンリガーゼは、レナリドマイドがユビキチン化し、CrbN自体とCrl4CRBN複合体の他の成分をユビキチン化します。レナリドマイドの存在は、2つの転写因子をユビキチン化するCrl4crbnの特異性を変化させます。IKZF1（Ikaros）とIKZF3（AIOLOS）、およびカゼインキナーゼ1α（CK1α）がプロテアソームの分解のためにそれらをマークします。これらの転写因子（IKZF1とIKZF3）の両方がMM細胞の増殖を刺激し、T細胞を阻害します。低いCRBNレベルは、MM細胞のレナリドマイドに対する非感受性に関連していました。レナリドマイドは、セレブロンに結合するタンパク質アルゴノート-2の発現を減少させます。Argonaute-2は、MM細胞のIMIDS耐性に対する重要な薬物標的のようです。レナリドマイドは、MM細胞でもバシジンおよびモノカルボン酸トランスポーター1を減少させます。イカロス、アイオロス、バシジンの発現が低いMM細胞は、レナリドマイド治療により敏感です。CK1α遺伝子（CSNK1A1）は、DEL（5Q）MDSの一般的に削除された領域（CDR）の5Q32に位置しています。CK1αの阻害は、DEL（5Q）MDS細胞をレナリドマイドに感作します。CK1αは、MMの悪性血漿細胞の生存も媒介します。ただし、CK1αの阻害は、DEL（5Q）MDSだけでなくMMでも潜在的な新規療法です。骨髄および末梢血の単核細胞における高レベルの完全長CRBN mRNAは、レナリドマイドによるDEL（5Q）MDSの治療を成功させるために必要であると思われます。レナリドマイド治療後の輸血独立性（TI）は、DEL（5Q）のMDS患者では60％を超えていますが、中球減少症および血小板細胞の発生を伴う25％のTIのみと実質的に短い反応期間は、正常な核型治療を受けた低リスクMDS患者で達成されました。レナリドマイド付き。これらのMDS患者におけるレナリドマイド応答のバイオマーカーの不足は、これまでの主な問題です。
Thalidomide and its derivatives (lenalidomide, pomalidomide, avadomide, iberdomide hydrochoride, CC-885 and CC-90009) form the family of immunomodulatory drugs (IMiDs). Lenalidomide (CC5013, Revlimid®) was approved by the US FDA and the EMA for the treatment of multiple myeloma (MM) patients, low or intermediate-1 risk transfusion-dependent myelodysplastic syndrome (MDS) with chromosome 5q deletion [del(5q)] and relapsed and/or refractory mantle cell lymphoma following bortezomib. Lenalidomide has also been studied in clinical trials and has shown promising activity in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL). Lenalidomide has anti-inflammatory effects and inhibits angiogenesis. Pomalidomide (CC4047, Imnovid® [EU], Pomalyst® [USA]) was approved for advanced MM insensitive to bortezomib and lenalidomide. Other IMiDs are in phases 1 and 2 of clinical trials. Cereblon (CRBN) seems to have an important role in IMiDs action in both lymphoid and myeloid hematological malignancies. Cereblon acts as the substrate receptor of a cullin-4 really interesting new gene (RING) E3 ubiquitin ligase CRL4CRBN. This E3 ubiquitin ligase in the absence of lenalidomide ubiquitinates CRBN itself and the other components of CRL4CRBN complex. Presence of lenalidomide changes specificity of CRL4CRBN which ubiquitinates two transcription factors, IKZF1 (Ikaros) and IKZF3 (Aiolos), and casein kinase 1α (CK1α) and marks them for degradation in proteasomes. Both these transcription factors (IKZF1 and IKZF3) stimulate proliferation of MM cells and inhibit T cells. Low CRBN level was connected with insensitivity of MM cells to lenalidomide. Lenalidomide decreases expression of protein argonaute-2, which binds to cereblon. Argonaute-2 seems to be an important drug target against IMiDs resistance in MM cells. Lenalidomide decreases also basigin and monocarboxylate transporter 1 in MM cells. MM cells with low expression of Ikaros, Aiolos and basigin are more sensitive to lenalidomide treatment. The CK1α gene (CSNK1A1) is located on 5q32 in commonly deleted region (CDR) in del(5q) MDS. Inhibition of CK1α sensitizes del(5q) MDS cells to lenalidomide. CK1α mediates also survival of malignant plasma cells in MM. Though, inhibition of CK1α is a potential novel therapy not only in del(5q) MDS but also in MM. High level of full length CRBN mRNA in mononuclear cells of bone marrow and of peripheral blood seems to be necessary for successful therapy of del(5q) MDS with lenalidomide. While transfusion independence (TI) after lenalidomide treatment is more than 60% in MDS patients with del(5q), only 25% TI and substantially shorter duration of response with occurrence of neutropenia and thrombocytopenia were achieved in lower risk MDS patients with normal karyotype treated with lenalidomide. Shortage of the biomarkers for lenalidomide response in these MDS patients is the main problem up to now.
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