ハンティンティンのCOOH末端ドメインはRhogef Kalirinと相互作用し、細胞の生存を調節します

ヒトハンティティン（HTT）には3144アミノ酸が含まれており、ハンチントン疾患患者のNH2末端近くにポリグルタミン領域が拡大しています。NH2末端HTTに対して多くの結合パートナーが特定されていますが、HTTのC末端ドメインと相互作用することが知られているタンパク質は少なくなっています。ここでは、RAC1アクティベーターであるKalirinがC末端HTTの拘束力のあるパートナーであると報告しています。カリリンとHTTは、マウス脳エンドソームから共沈み、NRKおよび不死化線条体細胞および原発性皮質ニューロンで涙液で共局在しました。相互作用ドメインをKalirin674-1272およびHTT2568-3144にマッピングし、KalirinとHTTの相互作用はHTTとKalirinの既知の相互作用因子であるHAP1とは無関係であると判断しました。変異体HTTで沈殿したカリリンは、野生型HTTよりも豊富であり、変異体HTTが存在するとRAC1を活性化する能力が低下しました。HTT2568-3144の発現は細胞毒性を引き起こし、Kalirin674-1272の共発現によって部分的に救助されましたが、カリリンの他の領域ではありませんでした。我々の研究は、カリリンとHTTのC末端領域との相互作用がカリリンの機能に影響を与え、C末端HTTによって誘導される細胞毒性を調節することを示唆しています。

Human huntingtin (Htt) contains 3144 amino acids and has an expanded polyglutamine region near the NH2-terminus in patients with Huntington's disease. While numerous binding partners have been identified to NH2-terminal Htt, fewer proteins are known to interact with C-terminal domains of Htt. Here we report that kalirin, a Rac1 activator, is a binding partner to C-terminal Htt. Kalirin and Htt co-precipitated from mouse brain endosomes and co-localized at puncta in NRK and immortalized striatal cells and primary cortical neurons. We mapped the interaction domains to kalirin674-1272 and Htt2568-3144 and determined that the interaction between kalirin and Htt was independent of HAP1, a known interactor for Htt and kalirin. Kalirin precipitated with mutant Htt was more abundant than with wild-type Htt and had a reduced capacity to activate Rac1 when mutant Htt was present. Expression of Htt2568-3144 caused cytotoxicity, partially rescued by co-expressing kalirin674-1272 but not other regions of kalirin. Our study suggests that the interaction of kalirin with the C-terminal region of Htt influences the function of kalirin and modulates the cytotoxicity induced by C-terminal Htt.