分岐鎖アミノ酸代謝の欠陥は、MTORシグナル伝達を標的とすることにより、アルツハイマー病の発生を促進します

糖尿病は、ヒトのアルツハイマー病（AD）の危険因子です。分岐鎖アミノ酸（BCAAS、つまりバリン、ロイシン、およびイソロイシン）の代謝欠陥は、インスリン抵抗性に関連するヒト糖尿病で観察されます。しかし、BCAASが糖尿病とADを接続するかどうかは不明のままです。ここでは、BCAA代謝欠陥がADのドライバーの1つである可能性があることを示します。BCAAレベルは、ヒト患者および糖尿病またはADのマウスの血液で増加しました。BCAAが豊富な食事は、行動と病理学的分析によって証明されるように、マウスのADの開発を促進しました。分岐鎖アミノ酸トランスアミナーゼ1および2（BCAT1およびBCAT2）は、BCAASを触媒して分岐鎖ケトシドを生成することにより、BCAASの最初のステップ代謝の2つの酵素です。BCAT1の発現はBCAT2ではなく発現していたが、糖尿病、老化、およびADマウスの脳組織で有意にダウンレギュレートされた。ロイシンは、タウのリン酸化を上方制御しましたが、脳組織または分離ニューロンにおけるアミロイドβの蓄積に影響を与えませんでした。さらに、BCAT1の発現のノックダウンは、BCAAの蓄積をもたらし、ニューロンのBCAASサプリメントと同じ表現型をもたらしました。興味深いことに、ロイシンサプリメントまたはBCAT1ノックダウンは、アドマウスまたはニューロンの脳のmTORシグナル伝達の活性化を促進しました。その後、MTORはTauのロイシンおよびBCAT1ノックダウン媒介リン酸化に非常に関与しました。まとめると、我々の発見は、脳組織における糖尿病関連のBCAA蓄積がタウのリン酸化をもたらし、その後糖尿病関連ADの発生をもたらすことを実証した。

Diabetes is a risk factor for Alzheimer's disease (AD) in humans. Branched-chain amino acids (BCAAs, namely valine, leucine, and isoleucine) metabolic defect is observed in human diabetes, which is associated with insulin resistance. But whether BCAAs connect diabetes and AD remains unknown. Here, we show that BCAA metabolic defect may be one of the drivers of AD. BCAA levels were increased in the blood in human patients and mice with diabetes or AD. BCAA-enriched diet promoted the development of AD in mice as evidenced by the behavior and pathological analysis. Branched-chain amino acid transaminase 1 and 2 (BCAT1 and BCAT2) are the two enzymes for the first step metabolism of BCAAs by catalyzing BCAAs to generate branched-chain ketoacids. The expression of Bcat1 but not Bcat2 was significantly down-regulated in the brain tissues of diabetic, aged, and AD mice. Leucine up-regulated the phosphorylation of Tau but not affected the accumulation of amyloid β in the brain tissues or isolated neurons. In addition, knockdown of the expression of Bcat1, which would result in the accumulation of BCAAs, led to the same phenotype as BCAAs supplement in neurons. Interestingly, leucine supplement or Bcat1 knockdown promoted the activation of the mTOR signaling in the brains of AD mice or neurons. Subsequently, mTOR was critically involved in leucine and Bcat1 knockdown-mediated phosphorylation of Tau. Taken together, our findings demonstrated that diabetes-related BCAA accumulation in the brain tissues led to the phosphorylation of Tau and, subsequently, the development of diabetes-related AD.