フェンフルラミンは、セロトニン5HT2Aと1型シグマ受容体での混合活性を介してNMDA受容体媒介発作を減少させます

フェンフルラミンは、抗てんかん性の特性を示し、したがって、ドラベット症候群の実験的な動物モデルでてんかん様の排出を減少させます。フェンフルラミンはin vivoでノルフェンフルラミンに代謝され、フェンフルラミンよりもセロトニン5HT2受容体（5HT2R）でより大きな親和性とアゴニスト活性を示します。この研究では、フェンフルラミンとノルフェンフルラミンが、シグマ1受容体（σ1R）とグルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のNR1サブユニットとの調節関連を破壊することがわかりました。S1RAおよびPPCCなどのσ1Rアゴニストによって防止されます。アンタゴニストは、カルシウム制御カルモジュリン（CAM）がそれらのサブユニットに結合できるようにするNMDAR NR1サブユニットに結合したσ1Rを除去しました。その結果、CAMはNMDARを介してカルシウム透過を阻害する可能性があります。5HT2ARおよび5HT2CRでのフェンフルラミンのセロトニン作動性活性は、NMDARの過剰活性化によって促進される痙攣症候群を防ぐために、σ1RSでの活性と協力しました。特に、フェンフルラミンは、5HT1ARやカンナビノイド1型受容体などのGタンパク質共役受容体のNMDARの阻害結合を強化し、NMDAR活性のより効果的な抑制を可能にしました。したがって、フェンフルラミンは、直接NMDAR拮抗薬の負の副作用を回避し、そのような脳痙攣性機能障害の影響を受ける被験者の生活の質を改善する可能性があります。

Fenfluramine exhibits antiepileptic properties and thus diminishes epileptiform discharges in experimental animal models of Dravet syndrome. Fenfluramine is metabolized into norfenfluramine in vivo, which shows greater affinity and agonist activity at serotonin 5HT2 receptors (5HT2R) than fenfluramine. In this study, we found that fenfluramine and norfenfluramine disrupted the regulatory association of the sigma 1 receptor (σ1R) with NR1 subunits of glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR), an effect that was also produced by σ1R antagonists such as S1RA and prevented by σ1R agonists such as PPCC. The antagonists removed σ1R bound to NMDAR NR1 subunits enabling calcium-regulated calmodulin (CaM) to bind to those subunits. As a result, CaM may inhibit calcium permeation through NMDARs. The serotoninergic activity of fenfluramine at 5HT2AR, and likely also at 5HT2CR, collaborated with its activity at σ1Rs to prevent the convulsive syndrome promoted by NMDAR overactivation. Notably, fenfluramine enhanced the inhibitory coupling of G protein-coupled receptors such as 5HT1AR and cannabinoid type 1 receptor with NMDARs, thus allowing the more effective restrain of NMDAR activity. Thus, fenfluramine circumvents the negative side effects of direct NMDAR antagonists and may improve the quality of life of subjects affected by such proconvulsant dysfunctions.