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目的：関節リウマチ（RA）は、抗シトルリン化タンパク質抗体（ACPA）およびリウマチ因子（RFS）を産生するB細胞の活性化によって特徴付けられますが、これらのB細胞で耐性が壊れるメカニズムは不完全に理解されています。この研究を引き受けて、ACPA+およびRF+ B細胞が異なる分子メカニズムを介して耐性を破壊するかどうかを調査しました。 方法：ACPA+およびRF+ B細胞を分離するための抗原テトラマーを開発し、6人のRA患者と1人の健康なドナーから2,349 B細胞で単一細胞RNA配列決定を行い、免疫グロブリンのレパートリーと転写プログラムを分析しました。顕著な免疫グロブリンは、モノクローナル抗体として発現し、自己抗原反応性についてテストされました。 結果：ACPA+およびRF+ B細胞は、健康なコントロールと比較してRA患者の末梢血に濃縮されました。患者由来のモノクローナル抗体の特性評価により、抗原性障害および親和性患者B細胞段階の両方で、四量体特異的B細胞のACPAおよびRFターゲティングが確認されました。ACPA+ B細胞は、より多くのクラススイッチのアイソタイプを使用し、RF+ B細胞に比べてより多くの体細胞ハイパーマットを示し、これらの違いは、CD72のダウンレギュレーションと、クラススイッチングおよびT細胞依存の応答を促進する遺伝子のアップレギュレーションを伴いました。対照的に、RF+ B細胞は、複数の自然免疫経路を介した急速な記憶再活性化を刺激する転写プログラムを発現しました。共発現分析により、ACPA+およびRF+ B細胞濃縮遺伝子が異なる転写調節ネットワークに属していることが明らかになりました。 結論：我々の発見は、ACPA+およびRF+ B細胞に異なる転写プログラムが刻印されていることを示唆しています。これは、RAの炎症の増加に関連するこれらの自己抗体が2つの異なる分子メカニズムから生じることを示唆しています。
目的：関節リウマチ（RA）は、抗シトルリン化タンパク質抗体（ACPA）およびリウマチ因子（RFS）を産生するB細胞の活性化によって特徴付けられますが、これらのB細胞で耐性が壊れるメカニズムは不完全に理解されています。この研究を引き受けて、ACPA+およびRF+ B細胞が異なる分子メカニズムを介して耐性を破壊するかどうかを調査しました。 方法：ACPA+およびRF+ B細胞を分離するための抗原テトラマーを開発し、6人のRA患者と1人の健康なドナーから2,349 B細胞で単一細胞RNA配列決定を行い、免疫グロブリンのレパートリーと転写プログラムを分析しました。顕著な免疫グロブリンは、モノクローナル抗体として発現し、自己抗原反応性についてテストされました。 結果：ACPA+およびRF+ B細胞は、健康なコントロールと比較してRA患者の末梢血に濃縮されました。患者由来のモノクローナル抗体の特性評価により、抗原性障害および親和性患者B細胞段階の両方で、四量体特異的B細胞のACPAおよびRFターゲティングが確認されました。ACPA+ B細胞は、より多くのクラススイッチのアイソタイプを使用し、RF+ B細胞に比べてより多くの体細胞ハイパーマットを示し、これらの違いは、CD72のダウンレギュレーションと、クラススイッチングおよびT細胞依存の応答を促進する遺伝子のアップレギュレーションを伴いました。対照的に、RF+ B細胞は、複数の自然免疫経路を介した急速な記憶再活性化を刺激する転写プログラムを発現しました。共発現分析により、ACPA+およびRF+ B細胞濃縮遺伝子が異なる転写調節ネットワークに属していることが明らかになりました。 結論：我々の発見は、ACPA+およびRF+ B細胞に異なる転写プログラムが刻印されていることを示唆しています。これは、RAの炎症の増加に関連するこれらの自己抗体が2つの異なる分子メカニズムから生じることを示唆しています。
OBJECTIVE: Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by the activation of B cells that produce anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs) and rheumatoid factors (RFs), but the mechanisms by which tolerance is broken in these B cells remain incompletely understood. We undertook this study to investigate whether ACPA+ and RF+ B cells break tolerance through distinct molecular mechanisms. METHODS: We developed antigen-tetramers to isolate ACPA+ and RF+ B cells and performed single-cell RNA sequencing on 2,349 B cells from 6 RA patients and 1 healthy donor to analyze their immunoglobulin repertoires and transcriptional programs. Prominent immunoglobulins were expressed as monoclonal antibodies and tested for autoantigen reactivity. RESULTS: ACPA+ and RF+ B cells were enriched in the peripheral blood of RA patients relative to healthy controls. Characterization of patient-derived monoclonal antibodies confirmed ACPA and RF targeting of tetramer-specific B cells at both antigen-inexperienced and affinity-matured B cell stages. ACPA+ B cells used more class-switched isotypes and exhibited more somatic hypermutations relative to RF+ B cells, and these differences were accompanied by down-regulation of CD72 and up-regulation of genes that promote class-switching and T cell-dependent responses. In contrast, RF+ B cells expressed transcriptional programs that stimulate rapid memory reactivation through multiple innate immune pathways. Coexpression analysis revealed that ACPA+ and RF+ B cell-enriched genes belong to distinct transcriptional regulatory networks. CONCLUSION: Our findings suggest that ACPA+ and RF+ B cells are imprinted with distinct transcriptional programs, which suggests that these autoantibodies associated with increased inflammation in RA arise from 2 different molecular mechanisms.
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