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ミトコンドリアの代謝の変化は、心血管疾患の初期原因として作用し、代謝性中間コハク酸塩はミトコンドリア機能障害のメディエーターとして現れます。この研究の目的は、細胞外ハチン酸蓄積とその標的Gタンパク質共役受容体-91（GPR91）がミトコンドリア障害を通じて心臓損傷を誘発するかどうかを調査することを目的としています。結果は、タンパク質キナーゼCδ（PKCΔ）活性化を介してダイナミン関連タンパク質1（DRP1）のミトコンドリアへの転座を促進し、細胞外シグナル調節キナーゼ-1/2（ERK1/2（ERK1）を介してミトコンドリア分裂因子（MFF）リン酸化を誘導したことを示した。/2）GPR91依存的に活性化。その結果、ミトコンドリアにおけるMFFとDRP1の局在の強化がミトコンドリア核分裂を促進し、ミトコンドリア機能障害と心筋細胞アポトーシスを引き起こしました。さらに、コハク酸放出とGPR91シグナル伝達の阻害は、心筋細胞およびイソプロテレノール誘発性心筋虚血損傷における酸素 - グルコース脱窒誘発性損傷を改善することを示しました。まとめると、これらの結果は、心臓虚血に応答して、コハク酸を放出したGPR91を活性化し、PKCδおよびERK1/2シグナル伝達分岐の調節を介してミトコンドリア核分裂を誘導することを示しました。これらの発見は、細胞外媒介GPR91活性化の阻害が、虚血性損傷から心筋細胞を保護するための潜在的な治療戦略である可能性があることを示唆しています。
ミトコンドリアの代謝の変化は、心血管疾患の初期原因として作用し、代謝性中間コハク酸塩はミトコンドリア機能障害のメディエーターとして現れます。この研究の目的は、細胞外ハチン酸蓄積とその標的Gタンパク質共役受容体-91（GPR91）がミトコンドリア障害を通じて心臓損傷を誘発するかどうかを調査することを目的としています。結果は、タンパク質キナーゼCδ（PKCΔ）活性化を介してダイナミン関連タンパク質1（DRP1）のミトコンドリアへの転座を促進し、細胞外シグナル調節キナーゼ-1/2（ERK1/2（ERK1）を介してミトコンドリア分裂因子（MFF）リン酸化を誘導したことを示した。/2）GPR91依存的に活性化。その結果、ミトコンドリアにおけるMFFとDRP1の局在の強化がミトコンドリア核分裂を促進し、ミトコンドリア機能障害と心筋細胞アポトーシスを引き起こしました。さらに、コハク酸放出とGPR91シグナル伝達の阻害は、心筋細胞およびイソプロテレノール誘発性心筋虚血損傷における酸素 - グルコース脱窒誘発性損傷を改善することを示しました。まとめると、これらの結果は、心臓虚血に応答して、コハク酸を放出したGPR91を活性化し、PKCδおよびERK1/2シグナル伝達分岐の調節を介してミトコンドリア核分裂を誘導することを示しました。これらの発見は、細胞外媒介GPR91活性化の阻害が、虚血性損傷から心筋細胞を保護するための潜在的な治療戦略である可能性があることを示唆しています。
Altered mitochondrial metabolism acts as an initial cause for cardiovascular diseases and metabolic intermediate succinate emerges as a mediator of mitochondrial dysfunction. This work aims to investigate whether or not extracellular succinate accumulation and its targeted G protein-coupled receptor-91 (GPR91) activation induce cardiac injury through mitochondrial impairment. The results showed that extracellular succinate promoted the translocation of dynamin-related protein 1 (Drp1) to mitochondria via protein kinase Cδ (PKCδ) activation, and induced mitochondrial fission factor (MFF) phosphorylation via extracellular signal-regulated kinases-1/2 (ERK1/2) activation in a GPR91-dependent manner. As a result, enhanced localization of MFF and Drp1 in mitochondria promoted mitochondrial fission, leading to mitochondrial dysfunction and cardiomyocyte apoptosis. We further showed that inhibition of succinate release and GPR91 signaling ameliorated oxygen-glucose deprivation-induced injury in cardiomyocytes and isoproterenol-induced myocardial ischemia injury in mice. Taken together, these results showed that in response to cardiac ischemia, succinate release activated GPR91 and induced mitochondrial fission via regulation of PKCδ and ERK1/2 signaling branches. These findings suggest that inhibition of extracellular succinate-mediated GPR91 activation might be a potential therapeutic strategy for protecting cardiomyocytes from ischemic injury.
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