一般的な可変免疫不全の遺伝学の評価：単遺伝子モデルおよびそれ以降

一般的な可変免疫不全（CVID）は、再発性感染症、低ガンマグロブリン血症、およびワクチンに対する反応が不十分であることを特徴とする最も頻繁な症候性原発性免疫不全です。その診断は、同様の表現型を引き起こす可能性のある他の疾患を除外した後、臨床的および免疫学的基準に基づいて行われます。現在、CVIDの症例の20％未満が既知の根本的な遺伝的原因を持っています。CVIDおよび健康な親relativeと診断された36人の子供と青年の青年性症例の割合を推定するために、全エクソームシーケンスおよびコピー数のバリエーションデータを分析しました。TNFRSF13BのCVIDとP.C104Rとの関連を複製し、ホモ接合患者の2番目の症例をこれまでに報告しました。また、我々の結果は、LRBA、CTLA4、NFKB1、およびPIK3R1の5つの原因による遺伝的変異、およびPRKCD、MAPK8、またはDOCK8の他の非常に可能性の高い原因バリアントを特定します。タンパク質産生を廃止し、CTLA4の発現をダウンレギュレートするLRBAストップゲイン変異の効果、およびCTLA4におけるフレームシフトインデルの効果を実験的に検証します。我々の結果は、研究に含まれるCVID症例の少なくとも15〜24％の単源の起源を示しています。単因性患者の割合は、Exomeまたは標的遺伝子パネルシーケンスによっても分析された他のPIDよりもCVIDの方が低いようです。CVID単因性症例の正確な割合に関係なく、CVIDについて他の遺伝モデルを考慮する必要があります。その有病率やその他の特徴が、家族内の中間的な浸透と表現型の変動として、CVIDは他のより複雑な遺伝的シナリオに適合する可能性があることを提案します。特に、この作業では、相互作用するタンパク質におけるヘテロ接合変異が存在するか、特定の免疫学的経路における有害なバリアントの蓄積を伴うオリゴジェニックモデルによってCVIDが発生する可能性を探り、関連性テストを実行して、関連性を実行して関連性を実行し、関連性を検出します。健康なコントロールと比較したCVIDコホートのまれな遺伝的機能的変異。

Common variable immunodeficiency (CVID) is the most frequent symptomatic primary immunodeficiency characterized by recurrent infections, hypogammaglobulinemia and poor response to vaccines. Its diagnosis is made based on clinical and immunological criteria, after exclusion of other diseases that can cause similar phenotypes. Currently, less than 20% of cases of CVID have a known underlying genetic cause. We have analyzed whole-exome sequencing and copy number variants data of 36 children and adolescents diagnosed with CVID and healthy relatives to estimate the proportion of monogenic cases. We have replicated an association of CVID to p.C104R in TNFRSF13B and reported the second case of homozygous patient to date. Our results also identify five causative genetic variants in LRBA, CTLA4, NFKB1, and PIK3R1, as well as other very likely causative variants in PRKCD, MAPK8, or DOCK8 among others. We experimentally validate the effect of the LRBA stop-gain mutation which abolishes protein production and downregulates the expression of CTLA4, and of the frameshift indel in CTLA4 producing expression downregulation of the protein. Our results indicate a monogenic origin of at least 15-24% of the CVID cases included in the study. The proportion of monogenic patients seems to be lower in CVID than in other PID that have also been analyzed by whole exome or targeted gene panels sequencing. Regardless of the exact proportion of CVID monogenic cases, other genetic models have to be considered for CVID. We propose that because of its prevalence and other features as intermediate penetrancies and phenotypic variation within families, CVID could fit with other more complex genetic scenarios. In particular, in this work, we explore the possibility of CVID being originated by an oligogenic model with the presence of heterozygous mutations in interacting proteins or by the accumulation of detrimental variants in particular immunological pathways, as well as perform association tests to detect association with rare genetic functional variation in the CVID cohort compared to healthy controls.