GPCRキナーゼ2相互作用タンパク質-1は、ASK1/JNK/P38シグナル伝達を調節することにより、脊髄の虚血再灌流損傷から保護します

GPCRキナーゼ2相互作用タンパク質-1（GIT1）は、細胞適応、増殖、移動、および分化において重要な役割を果たす足場タンパク質です。ただし、脊髄損傷後のニューロン死の調節におけるGIT1の役割は不明のままです。ここでは、GIT1欠乏症が神経細胞アポトーシスを著しく増加させ、JNK/P38シグナル伝達を促進し、in vivoでの虚血症 - 酸素 - グルコース剥離/再酸素化誘発性神経損傷の発見と一致して、in vivoでの虚血再灌流によるより強い運動障害をもたらしたことを示しています。JNKおよびp38阻害剤による治療後、GIT1ノックダウンによって引き起こされる異常に壊死性細胞死は部分的に救助される可能性があり、神経の生存率の回復はコントロールニューロンよりもまだ劣っていました。一方、GIT1の枯渇後のJNK/P38の過剰活性化は、HEK293T細胞のASK1サイレンシングによって廃止される可能性のあるアポトーシスシグナル調節キナーゼ-1（ASK1）の過剰な活性と同時に付随していました。最後に、GIT1は、GIT1のコイルドコイル（CC）-2ドメインとASK1のC末端CCドメインを含むシナプス局在ドメイン間の相互作用を介してASK1のオリゴマー化を破壊する可能性があります。ASK1の自己リン酸化を抑制し、ASK1/JNK/P38経路の活性を低下させました。これらのデータは、ASK1/JNK/P38シグナル伝達を調節することにより、ニューロン損傷におけるGIT1の保護的役割を明らかにしています。、T.、Liu、W.、Li、L.W.、Cheng、L.、Zhou、Z.-M.、Fan、J.、Yin、G.-Y。GPCRキナーゼ2相互作用タンパク質-1は、ASK1/JNK/P38シグナル伝達を調節することにより、脊髄の虚血再灌流損傷から保護します。

GPCR kinase 2-interacting protein-1 (GIT1) is a scaffold protein that plays an important role in cell adaptation, proliferation, migration, and differentiation; however, the role of GIT1 in the regulation of neuronal death after spinal cord injury remains obscure. Here, we demonstrate that GIT1 deficiency remarkably increased neuronal apoptosis and enhanced JNK/p38 signaling, which resulted in stronger motor deficits by ischemia-reperfusion in vivo, consistent with the finding of oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced neuronal injury in vitro. After treatment with JNK and p38 inhibitors, abnormally necroptotic cell death caused by GIT1 knockdown could be partially rescued, with the recovery of neuronal viability, which was still poorer than that in control neurons. Meanwhile, overactivation of JNK/p38 after GIT1 depletion was concomitant with excessive activity of apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK1) that could be abolished by ASK1 silencing in HEK293T cells. Finally, GIT1 could disrupt the oligomerization of ASK1 via interaction between the synaptic localization domain that contains the coiled-coil (CC)-2 domain of GIT1 and the C-terminal CC domain of ASK1. It suppressed the autophosphorylation of ASK1 and led to decreasing activity of the ASK1/JNK/p38 pathway. These data reveal a protective role for GIT1 in neuronal damage by modulating ASK1/JNK/p38 signaling.-Chen, J., Wang, Q., Zhou, W., Zhou, Z., Tang, P.-Y., Xu, T., Liu, W., Li, L.-W., Cheng, L., Zhou, Z.-M., Fan, J., Yin, G.-Y. GPCR kinase 2-interacting protein-1 protects against ischemia-reperfusion injury of the spinal cord by modulating ASK1/JNK/p38 signaling.