アルファ-1抗トリプシンは、CD36およびニコチン性アセチルコリン受容体を介したインターロイキン-1βのATPを介した放出を阻害します

インターロイキン（IL）-1βは宿主防御に関与する強力な炎症誘発性サイトカインですが、高レベルは全身性炎症反応症候群を含む生命を脅かす滅菌炎症を引き起こす可能性があります。したがって、IL-1β分泌の制御は、生物医学的に重要ではありません。リポ多糖などの最初の炎症性刺激に応答して、Pro-IL-1βは細胞質の不活性なプロフォームとして合成されます。損傷細胞に由来する細胞外ATPは、IL-1βのインフラマソーム依存性成熟と放出の原型的な2番目のシグナルです。ヒト抗プロテアーゼアルファ-1抗トリプシン（AAT）とIL-1βは、部分的にしか理解されていないメカニズムを介して互いに調節されます。ここでは、AATの生理学的濃度は、原発性ヒト血液細胞、単球U937細胞、およびラット肺組織からのIL-1βのATP誘導放出を効率的に阻害するのに対し、ATPに依存しないIL-1β放出は損なわれないことを実証します。ネイティブおよび酸化AATの両方が活性であり、IL-1β放出の阻害はAATの抗エラスターゼ活性とは無関係であることを示唆しています。単球細胞におけるAATのシグナル伝達には、脂質スカベンジャー受容体CD36、カルシウム非依存性ホスホリパーゼA2β、および小さな可溶性メディエーターの放出が含まれます。このメディエーターは、ATP誘導性のP2X7受容体の活性化とインフラマソームアセンブリを効率的に阻害するニコチン性アセチルコリン受容体の活性化につながります。AATは、新規トリプル膜パスシグナル伝達経路によってヒト単核血液細胞からのATP誘導IL-1β放出を制御することをお勧めします。この経路は、滅菌肺および全身性炎症の予防に臨床的な意味を持つ可能性があります。

While interleukin (IL)-1β is a potent pro-inflammatory cytokine involved in host defense, high levels can cause life-threatening sterile inflammation including systemic inflammatory response syndrome. Hence, the control of IL-1β secretion is of outstanding biomedical importance. In response to a first inflammatory stimulus such as lipopolysaccharide, pro-IL-1β is synthesized as a cytoplasmic inactive pro-form. Extracellular ATP originating from injured cells is a prototypical second signal for inflammasome-dependent maturation and release of IL-1β. The human anti-protease alpha-1 antitrypsin (AAT) and IL-1β regulate each other via mechanisms that are only partially understood. Here, we demonstrate that physiological concentrations of AAT efficiently inhibit ATP-induced release of IL-1β from primary human blood mononuclear cells, monocytic U937 cells, and rat lung tissue, whereas ATP-independent IL-1β release is not impaired. Both, native and oxidized AAT are active, suggesting that the inhibition of IL-1β release is independent of the anti-elastase activity of AAT. Signaling of AAT in monocytic cells involves the lipid scavenger receptor CD36, calcium-independent phospholipase A2β, and the release of a small soluble mediator. This mediator leads to the activation of nicotinic acetylcholine receptors, which efficiently inhibit ATP-induced P2X7 receptor activation and inflammasome assembly. We suggest that AAT controls ATP-induced IL-1β release from human mononuclear blood cells by a novel triple-membrane-passing signaling pathway. This pathway may have clinical implications for the prevention of sterile pulmonary and systemic inflammation.