CISD2阻害は、頭頸部がんにおけるスルファサラジン誘発性フェロプトーシス細胞死に対する耐性を克服します

スルファサラジンは、XC - シスチン/グルタミン酸アンチポーター（XCT）の阻害を介してフェロプトーシス癌細胞死を誘導するために再利用されています。しかし、癌細胞は細胞死を回避するためのメカニズムを開発することができます。したがって、頭頸部がん（HNC）におけるスルファサラジン誘発性フェロプトーシスに対する耐性の根底にある分子メカニズムを決定しようとしました。スルファサラジンとピオグリタゾンの効果は、さまざまなHNC細胞株でテストされました。これらの薬物の効果とCISD2遺伝子の阻害と過剰発現は、生存率、細胞死、脂質ROS産生、ミトコンドリア鉄、およびマウス腫瘍異種移植モデルを評価することにより決定されました。SASは、さまざまなレベルでHNCで強染性細胞死を誘発しました。CISD2の発現は、その発現とフェロプトーシス耐性との関連を示しました。CISD2の過剰発現は、スルファサラジンによるフェロプトーシスに対する耐性を付与しました。サイレンシングCISD2遺伝子は、脂質ROSおよびミトコンドリア鉄鉄のレベルが増加した、スルファサラジン誘発性フェロプトーシスの影響を受けやすい耐性HNC細胞をレンダリングしました。ピオグリタゾンは、ミトコンドリア鉄とROSの過剰蓄積を誘導し、in vitroおよびマウス腫瘍Xenograftモデルでスルファサラジン治療に耐性化耐性HNC細胞を感作しました。CISD2阻害は、ミトコンドリアの鉄鉄と脂質ROSの蓄積の増加により、スルファサラジンによって誘発されるフェロプトーシス細胞死に対するHNC耐性を克服します。

Sulfasalazine has been repurposed to induce ferroptotic cancer cell death via inhibition of xc--cystine/glutamate antiporter (xCT). However, cancer cells are capable of developing mechanisms to evade cell death. Therefore, we sought to determine the molecular mechanisms underlying resistance to sulfasalazine-induced ferroptosis in head and neck cancer (HNC). The effects of sulfasalazine and pioglitazone were tested in various HNC cell lines. The effects of these drugs and inhibition and overexpression of CISD2 gene were determined by evaluating viability, cell death, lipid ROS production, mitochondrial iron, and mouse tumor xenograft models. SAS induced ferroptotic cell death in HNC at different levels. CISD2 expression showed an association between its expression and ferroptosis resistance. CISD2 overexpression conferred resistance to ferroptosis by sulfasalazine. Silencing CISD2 gene rendered resistant HNC cells susceptible to sulfasalazine-induced ferroptosis, with increased levels of lipid ROS and mitochondrial ferrous iron. Pioglitazone induced over-accumulation of mitochondrial iron and ROS and sensitized resistant HNC cells to sulfasalazine treatment in vitro and in a mouse tumor-xenograft model. CISD2 inhibition overcomes HNC resistance to ferroptotic cell death induced by sulfasalazine via increased accumulation of mitochondrial ferrous iron and lipid ROS.