JAK1/JAK2-阻害剤ルキソリチニブは、マスト細胞脱顆粒およびサイトカイン放出を阻害します

背景：肥満細胞症は、異常なマスト細胞（MC）の蓄積によって特徴付けられます。肥満細胞症に苦しむ患者は、MCメディエーターのレベルの増加により、広範囲の症状に苦しんでいます。したがって、MCメディエーターのリリースを阻害することは大きな利益です。ただし、これまでに、MCメディエーターレベルを効果的に低下させることが知られている薬物はほとんどありません。Janus Kinase 2（JAK2）シグナルトランスデューサーの関与と、MC活性化における転写5（STAT5）シグナル伝達経路の活性化の関与の証拠は徐々に蓄積されています。JAK2-STAT5経路への干渉は、MCメディエーターの放出を阻害する可能性があります。JAK1/JAK2阻害剤であるルキソリチニブは、骨髄増殖性腫瘍患者の症状や疲労などの症状を実際に減少させます。しかし、ルキソリチニブがヒトマスト細胞活性にどのように影響するかに関する詳細な研究は欠けています。 目的：ヒトマスト細胞株LAD2およびHMC1におけるルキソリチニブによるJAK1/2阻害の影響を調査する。 方法：LAD2およびHMC1を、物質P、コデインまたはカルシウムイオノフォアA23817で刺激しました。マスト細胞脱顆粒に対するルキソリチニブの効果（β-ヘキソサミニダーゼ、ヒスタミン放出およびCD63膜発現の測定による）およびIL-6、IL-13、MCP-1、およびTNF-α産生を調査しました。STAT5活性化の関与は、選択的STAT5阻害剤ピモジドを使用して調査されました。 結果：ルキソリチニブは、濃度依存的にコデインおよび物質のP誘導脱顆粒を効果的に阻害しました。ルキソリチニブはまた、A23817および物質Pによって誘導されるIL-6、TNF-α、およびMCP-1の産生を有意に阻害しました。 結論と臨床的関連性：この研究は、JAK1/JAK2阻害剤ルキソリチニブが、おそらくSTAT5活性化の予防を通じてMC活性を阻害できることを示しています。これにより、JAK-STAT経路は、肥満細胞症および他の多くのMCメディエーター関連疾患の症状負担を放出するための治療の興味深い標的としています。

BACKGROUND: Mastocytosis is characterized by the accumulation of aberrant mast cells (MC). Patients suffering from mastocytosis suffer from a wide range of symptoms due to increased levels of MC mediators. It would therefore be of great benefit to inhibit MC mediator release. However, to date there are few drugs available that are known to effectively lower MC mediator levels. The evidence for the involvement of the janus kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activation of transcription 5 (STAT5) signalling pathway in MC activation is slowly accumulating. Interference with the JAK2-STAT5 pathway might inhibit MC mediator release. Ruxolitinib, a JAK1/JAK2 inhibitor, indeed decreases symptoms like pruritus and fatigue in patients with myeloproliferative neoplasms. Yet, detailed studies on how ruxolitinib affects human mast cell activity are lacking. OBJECTIVE: To investigate the effect of JAK1/2-inhibition with ruxolitinib in the human mast cell lines LAD2 and HMC1. METHODS: LAD2 and HMC1 were stimulated with substance P, codeine or the calcium ionophore A23817. The effect of ruxolitinib on mast cell degranulation (via measurement of β-hexosaminidase, histamine release and CD63 membrane expression) and IL-6, IL-13, MCP-1 and TNF-α production was investigated. The involvement of STAT5 activation was explored using the selective STAT5 inhibitor pimozide. RESULTS: Ruxolitinib effectively inhibited codeine- and substance P-induced degranulation in a concentration-dependent manner. Ruxolitinib also significantly inhibited the production of IL-6, TNF-α and MCP-1 as induced by A23817 and substance P. Selective STAT5 inhibition with pimozide resulted in diminished degranulation and inhibition of cytokine production as induced by A23817 and substance P. CONCLUSIONS & CLINICAL RELEVANCE: This study demonstrates that the JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib can inhibit MCactivity, possibly through prevention of STAT5 activation. This renders the JAK-STAT pathway as an interesting target for therapy to release symptom burden in mastocytosis and many other MC mediator-related diseases.