冠動脈内ステント

1977 年 9 月 16 日、ドイツのチューリッヒで、アンドレアス グルンツィヒはアンドレアス バックマンの冠状動脈に最初のバルーン血管形成術を行いました。グルンツィヒは、最初に知られている気球である DG 20-30 を使用しました。冠状動脈を治療するこの方法は、バックマンがこの最初の処置を行ってから 10 ～ 20 年後に効果がありました。追跡調査により、優れた血管開存性が明らかになりました。残念ながら、バルーン血管形成術のアキレス腱は術後の急性血管閉鎖の 5% ～ 10% であるため、これはバルーン血管形成術を受けるほとんどの患者にとって典型的な結果ではありません。バルーン血管形成術ではプラークの端に血管の切開が生じ、これらが血栓とその後の閉塞の発生点となります。バルーン血管形成術に伴うこの問題は、血管上皮床を支持し外側に圧縮する足場として機能するベアメタル冠動脈ステントの開発につながりました。これらの元のステントは、半径方向の力が弱い厚いステンレス鋼のデバイスでした。これらは、バルーン血管形成術による急性血管閉鎖という機械的問題の解決には効果的でしたが、ステント血栓症という新たな問題が生じました。これらの新しいデバイスによって引き起こされるステント血栓症は、二重抗血小板療法で改善されました。時間が経つにつれて、ベアメタルステントの新たな問題が明らかになり、それがステント内狭窄でした。ベアメタル ステントの再狭窄率は 20% ～ 50% です。この発生の病理は、血管の内膜および中膜の炎症および損傷による新生内膜過形成です。ベアメタルステントに対する血管のこの反応を考慮すると、冠動脈内ステント開発の次のステップは、この新生内膜過形成反応を制限または最小限に抑えるステントを開発することでした。第一世代の薬剤溶出ステントの開発が続きました。薬剤溶出性ステントは、金属ベース、抗増殖薬の放出を制御するポリマー、抗増殖薬の 3 つのコンポーネントで構成されています。第一世代の薬剤溶出ステントは、独立気泡設計のステンレス鋼で作られていました。これらの第一世代のステントは直径が比較的太かったため、著しく病気や石灰化した血管を通過するのが困難でした。これらのステントで使用された最初の薬剤はパクリタキセルとシロリムスでした。シロリムスは、mTOR 阻害剤であるラパマイシンの類似体であり、パクリタキセルは有糸分裂細胞のチューブリンを標的とし、細胞分裂中の紡錘体装置を阻害します。 TAXUS 研究では、第一世代の薬剤溶出ステントの使用により (ベアメタル ステントと比較した場合)、標的血管の血行再建率が 5 年間で 50% 減少しました。第一世代の薬剤溶出ステントの問題は、非常に後期のステント血栓症イベントにありました。したがって、TAXUS 研究におけるこれらの患者の長期評価では、この非常に遅いステント血栓症イベントによる 5 年間にわたる心筋梗塞率の増加が指摘されました。これは、部分的にはこれらの第一世代ステントの薬物送達ポリマーによるものであると考えられているが、展開された第一世代の薬物溶出ステントの表面積の最大 60% が完全に内皮化されていないことも原因であると考えられている。これらの最初のステント内の薬剤とポリマーの組み合わせは、新生内膜過形成を阻止するのに十分強力であったが、ステントが配置された血管の内皮化、つまり非常に遅いステント血栓症事象を阻止する点まで強力でもあった。第 2 世代の薬剤溶出ステントは、第 1 世代の薬剤溶出ステントの問題を解決しようとしました。この次世代のステントは、中膜への炎症や損傷を少なくしながら、より迅速な冠動脈の治癒と内皮化を可能にする、より薄いストラット厚さの治療法を使用して開発されました。第 2 世代の薬剤溶出ステントは、ステンレス鋼の金属ベースの代わりにコバルト クロムで作られており、より展性があり、送達しやすくなっています。第 2 世代のステント内のポリマーはフッ素化ポリマーであり、生体適合性と抗血栓性を備えています。これらのステント内の新生内膜過形成を抑制するために使用された薬剤は、エベロリムスとゾタロリムスでした。 SPIRIT II、III、IV、および Compare 試験では、エベロリムス溶出ステントとパクリタキセル溶出ステントの直接比較により、心臓死、心筋梗塞として定義される主要心血管イベント発生率 (MACE) が大幅に低下することが示されました。 24 か月間で、梗塞、虚血性標的血管の血行再建が 30% ～ 40% 増加します。これらの試験では、第 2 世代の薬剤溶出ステントにより、極晩期ステント血栓症が約 70% 減少しました。現在開発中の第 3 世代ステントは、ステントの支柱をより薄くし、生体吸収性ポリマーを使用するか、ポリマーをまったく使用しないかのいずれかで、時間の経過とともに劣化する足場でステントを排除するものもあります。 BIOFlow V 試験では、60 ミクロンの薄いストラットの生体吸収性の第 3 世代薬剤溶出ステントが、82 ミクロンのステント ストラットと耐久性のあるフッ素ポリマーを備えた現行の薬剤溶出ステントと比較されました。より薄いストラットのグループでは、おそらくより薄いステントのより低いプロファイルのせいで、標的病変の失敗とイベント発生率が大幅に減少しました。 Bangalore と Stone が実施した、70 ミクロン未満の極薄ステントとより厚いストラットの第 2 世代ステントを比較したメタ分析では、より薄いステント グループの方が標的病変の失敗が少なく、ステント血栓症が少ないため、結果が良好になる傾向が示されました。 Palmerini によるメタ分析では、生体吸収性ポリマーベースの薬剤溶出ステントと耐久性ポリマーベースの薬剤溶出ステントを比較し、ベアメタルステントと比較した場合、心臓死と心筋梗塞が少ない傾向が見られました。さらに、ベアメタルステントと比較すると、標的血管の血行再建は少なくなりましたが、現在展開されている耐久性のあるポリマー製薬剤溶出ステントと比べて顕著な利点は示されませんでした。生体吸収性ステントと耐久性ポリマー薬剤溶出性ステントを 36 か月後に比較した EVOLVE II 試験では、標的病変の失敗に関して 2 つのステント間に有意差はありませんでした。第 3 世代ステントのもう 1 つの進化の可能性は、ポリマーを含まない薬剤コーティングされたステントです。これらは、管腔外表面構造に抗増殖薬を保持する微細構造表面を備えた厚さ 120 ミクロンのステンレス鋼ステントです。これらのポリマーを含まないステントは、より短い二重抗血小板持続期間を可能にし、ポリマーコーティングからの薬物溶出の不均一性という潜在的な問題も排除します。特にこの 1 つのステントは、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスよりも 10 倍親油性の高いバイオリムスを放出し、細胞の表層に留まり、時間の経過とともに自己溶出します。 Leaders Free 試験では、薬剤でコーティングされたステントは、ベアメタル ステントと比較して標的病変不全が大幅に減少し、心筋梗塞や心臓死も減少しました。ただし、ステント血栓症の発生率はほぼ同じでした。ステント血栓症の発生率は、このステントの大きなステント構造 (120 ミクロン) に起因すると考えられ、より展性の高い、より薄いストラットを備えたこの製品の新しいバージョンが今後登場する予定です。将来のもう 1 つのコンセプトは、外側のコバルト合金層、中間のタンタル層、および内層のコア材料が除去され、内腔が抗増殖剤で満たされた、薄いストラットの薬物充填ステントです。このコンセプトは RevElution 試験でテストされ、9 か月にわたるステント内遅延損失が少ないことが示されました。

September 16, 1977, in Zurich Germany, Andreas Grunzig performed the first balloon angioplasty in a coronary artery on Andreas Bachman. Grunzig used the first known balloon, a DG 20-30. This method of treating a coronary artery was effective 10 to 20 years after Bachman performed this first procedure. Follow-up studies revealed excellent vessel patency. Unfortunately, this is not the typical result for most patients receiving balloon angioplasty as the Achilles heel of balloon angioplasty is a 5% to 10% acute vessel closure after the procedure. Balloon angioplasty creates vessel dissection at the edges of plaques, and these are nidus points for thrombus and subsequent occlusion. This problem with balloon angioplasty led to the development of bare metal coronary stents that could act as scaffolds to uphold and outwardly compress the vascular epithelial bed. These original stents were thick stainless steel devices with poor radial force. They were effective in solving the mechanical problem of acute vessel closure from balloon angioplasty but introduced a new problem, stent thrombosis. Stent thrombosis caused by these new devices was remedied with dual antiplatelet therapy. As time passed, a new problem with the bare metal stents became evident, and this was in-stent stenosis. Bare metal stents have a restenosis rate anywhere between 20% to 50%. The pathology for this occurrence is neo-intimal hyperplasia due to inflammation and injury to the intima and media of the vessel. Given this response of the vessel to the bare metal stent, the next step in the development of intracoronary stents was to develop a stent that would limit or minimize this neo-intimal hyperplastic response. The development of first-generation, drug-eluting stents ensued. Drug-eluting stents are composed of 3 components: the metal base, a polymer to control the release of the antiproliferative medication, and antiproliferative medications. The first generation of drug-eluting stents was made of stainless steel with a closed-cell design. These first generation stents were relatively thick in diameter making them difficult to maneuver through significantly diseased and calcified vessels. The first drugs utilized with these stents were paclitaxel and sirolimus. Sirolimus is an analog of rapamycin an mTOR inhibitor, and paclitaxel targets tubulin in mitotic cells and inhibits the spindle apparatus during cell division. In the TAXUS study, the use of first-generation, drug-eluting stents (when compared to bare metal stents) reduced the rate of target vessel revascularization by 50% over a 5-year period. The problems with first-generation, drug-eluting stents were in the very late stent thrombosis events. Accordingly, long-term evaluation of those patients in the TAXUS study noted in an increase in myocardial infarction rates over the period of 5 years due to this very late stent thrombosis event. This was suspected to be due in part to the polymer of drug delivery of these first-generation stents but also as up to 60% of the surface area of the first-generation, drug-eluting stents deployed never fully endothelialized. The drug and polymer combination within these first stents was powerful enough to stop neointimal hyperplasia but also powerful to the point of arresting endothelialization of the vessel where the stent was deployed, hence the very late stent thrombosis events.  Second-generation, drug-eluting stents sought to remedy the problems of first-generation, drug-eluting stents. This next generation of stents was developed with thinner strut thickness therapy allowing for faster healing and endothelialization of the coronaries with less inflammation and injury to the media. Instead of stainless steel metal base, second-generation, drug-eluting stents are made of cobalt-chromium thereby making them more malleable and deliverable. The polymers within the second-generation stents were fluorinated polymers making them biocompatible with thromboresistant properties. The drugs utilized to inhibit neointimal hyperplasia in these stents were everolimus and zotarolimus. In the SPIRIT II, III, IV, and Compare trials, head-to-head comparison of everolimus-eluting stents as compared to paclitaxel-eluting stents were shown to significantly reduce major adverse cardiovascular event rates (MACE) defined as cardiac death, myocardial infarction, and ischemic target vessel revascularization over a period of 24 months by 30% to 40%. In these trials, the second-generation, drug-eluting stents reduced very late stent thrombosis by about 70%. 3rd generation stents that are currently still being developed make the stent struts thinner and have either bioabsorbable polymers, no polymer at all, and some eliminate the stent with a scaffold that degrades over time. In the BIOFlOW V trial, a thin strut 60-micron, bioabsorbable, third-generation, drug-eluting stent was compared to a current drug-eluting stent with stent struts of 82 microns and durable fluoropolymer. There was a significant reduction of target lesion failure and event rates in the thinner strut group likely secondary to the lower profile of the thinner stent. A meta-analysis performed by Bangalore and Stone comparing ultra-thin, less than 70-micron stents to thicker strut second-generation stents showed a trend toward better outcomes in the thinner stent group driven by less target lesion failure and less stent thrombosis. In a meta-analysis by Palmerini comparing bioabsorbable polymer-based, drug-eluting stents to durable, polymer, drug-eluting stents, there was a small trend toward lower cardiac death and myocardial infarction when compared to bare metal stents. Furthermore, there was less target vessel revascularization when compared to bare metal stents, but they did not show any significant benefit over the current durable, polymer, drug-eluting stents currently deployed. In the EVOLVE II trial comparing a bioabsorbable stent to a durable, polymer, drug-eluting stent after 36 months, there was no significant difference between the 2 stents in terms of target lesion failure. Another possible evolving front in third-generation stents is polymer-free, drug-coated stents. These are 120-micron-thick, stainless steel stents with microstructured surfaces that hold the antiproliferative drug in an abluminal surface structure. These polymer-free stents offer possible shorter, dual, antiplatelet duration and also do away with possible issues of non-uniformity of drug elution from the polymer coating. This one stent in particular releases biolimus that is 10-times more lipophilic than sirolimus, everolimus, and zotarolimus, allowing it to stay in the surface layers of the cells and self-elute over time. In the Leaders Free trial, the drug-coated stent significantly decreased in target lesion failure as compared to a bare-metal stent, as well as lowered myocardial infarction and cardiac death; although, stent thrombosis rates were about the same. The stent thrombosis rates are likely attributable to the large stent structure of this stent (120-micron) and newer version of this product with more malleable thinner struts will be forthcoming. Another concept for the future is thin strut drug filled stents with an outer cobalt alloy layer, middle tantalum layer and inner layer core material removed becoming a lumen filled with an antiproliferative medication. This concept was tested in the RevElution trial and showed less in-stent late loss over 9 months.