ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）による心臓保護：解糖と酸性pHの関与

サイトゾルNAD+依存性脱アセチラーゼSIRT1の刺激は、虚血再灌流（IR）損傷に対する心臓保護です。ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を含むNAD+前駆体は、SIRT1を介して心臓保護を誘導すると考えられています。ここでは、NMNはIRに対して灌流心臓を保護しましたが（機能回復：NMN 42±7％対車両11±3％）、この保護はSIRT1阻害剤分裂剤（回復47±8％）に鈍感でした。NMN誘発性心臓保護はSIRT3 - / - 心臓では存在しませんでしたが（回復9±5％）、これはSIRT3 - / - のベースライン損傷の増加による可能性があります（回復6±2％）、WTハートの同様の損傷レベルもあるためNMNの保護効果を鈍らせました。NMNの代替心臓効果、およびNAD+の解糖の要件を考慮すると、NMNが仮説を立てたと仮定された場合、心臓糖溶解の直接刺激を介して部分的に保護を付与する可能性があります。原発性心筋細胞では、NMNは細胞質および細胞外酸性化および乳酸の上昇を誘導しました。さらに、無傷の心臓での[U-13C]グルコーストレースは、NMNが解糖フラックスを刺激したことを明らかにしました。NMN誘導保護における解糖の役割、グルコースなしで灌流された心臓（燃料源としてパルミチン酸）、またはガラクトースで灌流された心臓（解糖によるATPなし）はNMNの利益を示しませんでした（回復11±4％および15±2％それぞれ）。早期の再灌流中のアシドーシスは、心臓保護（すなわち、酸性条件付け）であることが知られており、再灌流時に急性に供給された場合、NMNは心保護的であることがわかりました（回復39±8％）。NMNのこの効果は、アシドーシスと相加的ではなく、重複するメカニズムを示唆しています。NMNの急性心臓保護効果は、虚血時のATP合成の強化および/または再灌流中のアシドーシスの増強を含む下流の保護メカニズムとともに、糖解刺激によって部分的に媒介されると結論付けています。

Stimulation of the cytosolic NAD+ dependent deacetylase SIRT1 is cardioprotective against ischemia-reperfusion (IR) injury. NAD+ precursors including nicotinamide mononucleotide (NMN) are thought to induce cardioprotection via SIRT1. Herein, while NMN protected perfused hearts against IR (functional recovery: NMN 42 ± 7% vs. vehicle 11 ± 3%), this protection was insensitive to the SIRT1 inhibitor splitomicin (recovery 47 ± 8%). Although NMN-induced cardioprotection was absent in Sirt3-/- hearts (recovery 9 ± 5%), this was likely due to enhanced baseline injury in Sirt3-/- (recovery 6 ± 2%), since similar injury levels in WT hearts also blunted the protective efficacy of NMN. Considering alternative cardiac effects of NMN, and the requirement of glycolysis for NAD+, we hypothesized NMN may confer protection in part via direct stimulation of cardiac glycolysis. In primary cardiomyocytes, NMN induced cytosolic and extracellular acidification and elevated lactate. In addition, [U-13C]glucose tracing in intact hearts revealed that NMN stimulated glycolytic flux. Consistent with a role for glycolysis in NMN-induced protection, hearts perfused without glucose (palmitate as fuel source), or hearts perfused with galactose (no ATP from glycolysis) exhibited no benefit from NMN (recovery 11 ± 4% and 15 ± 2% respectively). Acidosis during early reperfusion is known to be cardioprotective (i.e., acid post-conditioning), and we also found that NMN was cardioprotective when delivered acutely at reperfusion (recovery 39 ± 8%). This effect of NMN was not additive with acidosis, suggesting overlapping mechanisms. We conclude that the acute cardioprotective benefits of NMN are mediated in part via glycolytic stimulation, with the downstream protective mechanism involving enhanced ATP synthesis during ischemia and/or enhanced acidosis during reperfusion.