メトホルミンは内臓異痛症を阻害し、ラットのストレスによって誘発される腸透過性の増加

背景と目的：メトホルミンには抗シトカイン特性があることが示されています。リポ多糖（LPS）誘導または反復水回避ストレス（WAS）誘発性内性アロディニアおよび腸透過性の増加は、炎症誘発性サイトカイン依存性反応であり、過敏性腸症候群（IBS）の動物モデルと見なされました。メトホルミンは、これらの内臓の変化を減衰させることによりIBS患者の症状を改善し、ラットの仮説をテストすると仮定しました。 方法：結腸バルーン膨張によって誘発される内臓モーター応答のしきい値を測定しました。結腸透過性は、吸収されたエヴァンスブルーを分光測定的に15分間定量化することにより、in vivoで決定されました。 結果：皮下注射LPS（1 mg/kg）は、内臓モーター反応の閾値を減少させ、メトホルミン（3日間5-50 mg/kg）は、この反応を用量依存的に腹腔内に減衰させました。繰り返し（3日間1日1時間）誘導性内骨性異痛症を誘発し、これもメトホルミンによってブロックされました。LPS誘発性異痛症に対するメトホルミンの抗侵害受容効果は、化合物C、アデノシン単リン酸活性化プロテインキナーゼ阻害剤またはNg-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル、ナロキソンによって修飾されていないものの一酸化酸化物メチルエステルによって逆転しました。さらに、ドーパミンD2受容体拮抗薬であるスルピリドによってブロックされましたが、末梢ドーパミンD2受容体拮抗薬であるドンペリドンはそれを変化させませんでした。メトホルミンはまた、LPS誘導または反復誘発性結腸透過性の増加をブロックしました。 結論：メトホルミンは、動物IBSモデルの内臓異痛症と腸の透過性の増加を減衰させました。これらの作用は、アデノシン単リン酸活性化プロテインキナーゼ、一酸化窒素、および中央ドーパミンD2経路の活性化を介して誘発される場合があります。これらの結果は、メトホルミンがIBSの治療に役立つ可能性を示しています。

BACKGROUND AND AIM: Metformin has been shown to have anti-cytokine property. Lipopolysaccharide (LPS)-induced or repeated water avoidance stress (WAS)-induced visceral allodynia and increased gut permeability were pro-inflammatory cytokine-dependent responses, which were considered to be animal models of irritable bowel syndrome (IBS). We hypothesized that metformin improves symptoms in the patients with IBS by attenuating these visceral changes and tested the hypothesis in rats. METHODS: The threshold of the visceromotor response induced by colonic balloon distention was measured. Colonic permeability was determined in vivo by quantifying the absorbed Evans blue for 15 min spectrophotometrically. RESULTS: Subcutaneously injected LPS (1 mg/kg) reduced the threshold of visceromotor response, and metformin (5-50 mg/kg for 3 days) intraperitoneally attenuated this response in a dose-dependent manner. Repeated WAS (1 h daily for 3 days) induced visceral allodynia, which was also blocked by metformin. The antinociceptive effect of metformin on the LPS-induced allodynia was reversed by compound C, an adenosine monophosphate-activated protein kinase inhibitor or NG -nitro-L-arginine methyl ester, a nitric oxide synthesis inhibitor but not modified by naloxone. Additionally, it was blocked by sulpiride, a dopamine D2 receptor antagonist, but domperidone, a peripheral dopamine D2 receptor antagonist, did not alter it. Metformin also blocked the LPS-induced or repeated WAS-induced increased colonic permeability. CONCLUSIONS: Metformin attenuated the visceral allodynia and increased gut permeability in animal IBS models. These actions may be evoked via activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase, nitric oxide, and central dopamine D2 pathways. These results indicate the possibility that metformin can be useful for treating IBS.