脂肪組織脂肪分解のホルモン制御のための分子メカニズム

急速に作用する脂肪分解ホルモンとインスリンは、ホルモン感受性リパーゼの活性を制御することにより、脂肪組織脂肪分解を調節します。この酵素は、脂肪組織脂肪分解の速度制限ステップ、つまり貯蔵されたトリアシルグリセロールの加水分解を触媒します。分離された酵素は急速にリン酸化され、サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼによって活性化され、1 molのリン酸塩がリパーゼMR = 84000サブユニットに1分のリン酸塩を組み込んで、単一のセリン残基に取り入れます。酵素は脱リン酸化され、タンパク質ホスファターゼタイプ1、2A、および2cによって非アクティブ化されます。無傷の分離脂肪細胞では、酵素は、ホルモン刺激が特定の「基礎」リン酸化部位に存在しない場合にリン酸を組み込んでいます。この「基礎」部位（セリン残基への）のリン酸化は、酵素の活性の変化を伴わず、ホルモンの影響を受けません。急速に作用する脂肪分解ホルモンは、「調節」リン酸化部位に別のセリン残基のリン酸化を誘導します。これは、環状AMP依存性タンパク質キナーゼによって分離酵素でリン酸化されたリン酸化と同じです。「調節」部位のリン酸化に続いて、リパーゼの活性、その結果、脂肪分解速度はほぼ50倍に増加します。インスリンはリパーゼの迅速な正味脱リン酸化を引き起こし、そのよく知られている抗溶解作用を発揮します。リン酸化と活性の両方の最大阻害は、約25 pmのインスリン濃度で発生します。インスリンがその効果を引き起こすメカニズムは不明ですが、明らかに大部分は細胞環状アンプレベルの低下を伴います。

The fast-acting lipolytic hormones and insulin regulate adipose tissue lipolysis through control of the activity of hormone-sensitive lipase. This enzyme catalyzes the rate limiting step of adipose tissue lipolysis--the hydrolysis of stored triacylglycerols. The isolated enzyme is rapidly phosphorylated and activated by cyclic AMP-dependent protein kinase, with 1 mol of phosphate incorporated per mol of lipase Mr = 84000 subunit into a single serine residue. The enzyme is dephosphorylated and deactivated by protein phosphatases type 1, 2A and 2C. In the intact, isolated adipocytes the enzyme incorporates phosphate in the absence of hormonal stimulation into a specific 'basal' phosphorylation site. The phosphorylation of this 'basal' site (into a serine residue) is not accompanied with any change of the activity of the enzyme and is not influenced by hormones. The fast-acting lipolytic hormones induce a phosphorylation of another serine residue in a 'regulatory' phosphorylation site, which is identical to that phosphorylated in the isolated enzyme by cyclic AMP-dependent protein kinase. Following the phosphorylation of the 'regulatory' site the activity of the lipase, and consequently the rate of lipolysis, is increased almost 50-fold. Insulin causes a rapid net dephosphorylation of the lipase and exerts its well-known anti-lipolytic action. Half-maximal inhibition of both phosphorylation and activity occurs at an insulin concentration of about 25 pM. The mechanism(s) whereby insulin causes its effects is unknown but apparently to a large extent involve reduction of the cellular cyclic AMP level.