共変量の時変効果がある場合のコックス回帰における多重代入

COX回帰では、比例ハザードの仮定をテストすることが重要であり、時には共変量の時変効果（TVE）を研究するためにそれ自体が関心を持つことがあります。TVEは、時間の関数としてモデル化されたログハザード比で調査できます。共変量に関するデータの欠落は一般的であり、複数の代入はこれを処理するための一般的なアプローチです。実質的なモデルがCOX比例ハザード回帰である場合、2つの複数の帰属方法が提案されています：近似方法（ホワイトおよびロイストンによる医学統計（2009）のCOXモデルの共変量値の欠落）と実質的なモデル互換互換性方法（完全な条件付き仕様による共変量の複数の代入：Bartlett et alによる医学研究（2015）の統計的方法の実質的なモデルに対応）。現在、どちらも共変量のtvesに対応していません。TVEの一般的なフォームのためにそれらを拡張し、制限された立方体スプラインを使用してモデル化されたTVEの具体的な詳細を提供します。シミュレーション研究は、TVEのいくつかの基礎となる形状の下での方法のパフォーマンスを評価します。提案された方法は、欠落データを持つバイナリ共変量のほぼ偏りのないTVE推定値を提供しますが、継続的な共変量の場合、実質的なモデル互換性のある方法のパフォーマンスが向上します。また、この方法は、TVEがない場合に比例ハザードのテストでほぼ正しいタイプIエラーを提供し、完全なケース分析と比較してTVEを検出するパワーを獲得します。帰属段階でのTVEを無視すると、TVEの推定値が偏っていること、誤ったIエラー、およびTVEの検出における大幅なパワーの損失が発生します。また、多変量TVEモデル選択アルゴリズムも提案します。この方法は、ロッテルダム乳がん研究のデータを使用して説明されています。Rコードが提供されます。

In Cox regression, it is important to test the proportional hazards assumption and sometimes of interest in itself to study time-varying effects (TVEs) of covariates. TVEs can be investigated with log hazard ratios modelled as a function of time. Missing data on covariates are common and multiple imputation is a popular approach to handling this to avoid the potential bias and efficiency loss resulting from a "complete-case" analysis. Two multiple imputation methods have been proposed for when the substantive model is a Cox proportional hazards regression: an approximate method (Imputing missing covariate values for the Cox model in Statistics in Medicine (2009) by White and Royston) and a substantive-model-compatible method (Multiple imputation of covariates by fully conditional specification: accommodating the substantive model in Statistical Methods in Medical Research (2015) by Bartlett et al). At present, neither accommodates TVEs of covariates. We extend them to do so for a general form for the TVEs and give specific details for TVEs modelled using restricted cubic splines. Simulation studies assess the performance of the methods under several underlying shapes for TVEs. Our proposed methods give approximately unbiased TVE estimates for binary covariates with missing data, but for continuous covariates, the substantive-model-compatible method performs better. The methods also give approximately correct type I errors in the test for proportional hazards when there is no TVE and gain power to detect TVEs relative to complete-case analysis. Ignoring TVEs at the imputation stage results in biased TVE estimates, incorrect type I errors, and substantial loss of power in detecting TVEs. We also propose a multivariable TVE model selection algorithm. The methods are illustrated using data from the Rotterdam Breast Cancer Study. R code is provided.