糖尿病性腎症のM1/M2マクロファージ：治療標的としてのNRF2/HO-1

炎症のプロセスは、その分化の状態に従ってマクロファージによって組織化されています。したがって、古典的に活性化された（M1）マクロファージは、炎症性サイトカインと活性酸素種を精緻化することによりプロセスを開始しますが、後者の相は代替の活性化マクロファージ（M2）によって制御されます（M2）。炎症を解決し、成長因子の放出とともに組織のリモデリングを促進します。急性結晶関節症などの単純なヒト炎症反応では、マクロファージはM1およびM2相を直線的に進行します。しかし、アテローム性動脈硬化症や糖尿病性腎症（DN）などの慢性炎症反応では、M1とM2マクロファージの両方が共存し、持続的な炎症と線維症につながる可能性があります。M1からM2への変換を調節する重要なマクロファージ受容体は、ヘモグロビンスカベンジャー受容体であるCD163です。ヘモグロビンの除去：CD163を介したハプトグロビン（HB：HP）複合体は、転写因子NRF2（NF-E2関連因子2）の核移行、ヘムオキシゲナーゼ（HO）-1細胞保護タンパク質のアップレギュレーション、およびインターロウキン（ILILの放出）につながります。）-10抗炎症性サイトカイン;IL-10は、ポジティブフィードバックループにリンクされ、CD163発現をさらに発現させます。このM1/M2スイッチング経路の効力は、ヒトHP2多型がDNを含む糖尿病合併症の臨床結果の悪化に関連しているという事実によって強調されています。動物の並列観察は、糖尿病のげっ歯類モデルでは、ヘミンによるHO-1の活性化がDNから保護することを示しています。このレビューでは、NRF2/HO-1が「治療的漏斗」として機能するという概念について説明します。これにより、さまざまな天然および合成抗酸化剤がM1にM2スイッチングを促進し、糖尿病の腎機能が改善されます。また、Eotaxin/CCR3などのDNの興味深い潜在的な薬物標的を提示した創傷治癒のヒトモデルにおけるM1/M2表現型の進化に関する観察についても説明します。

The process of inflammation is orchestrated by macrophages, according to their state of differentiation: thus, classically activated (M1) macrophages initiate the process by elaborating proinflammatory cytokines and reactive oxygen species, whereas the latter phase is controlled by alternatively activated macrophages (M2) to resolve inflammation and promote tissue remodelling with the release of growth factors. In a simple human inflammatory response, such as acute crystal arthropathy, macrophages progress linearly through M1 and M2 phases; however, in chronic inflammatory responses, such as atherosclerosis and Diabetic Nephropathy (DN), both M1 and M2 macrophages may coexist, leading to persistent inflammation and fibrosis. A key macrophage receptor that regulates conversion from M1 to M2 is CD163, the hemoglobin scavenger receptor. Scavenging of hemoglobin:haptoglobin (Hb:Hp) complexes via CD163 leads to nuclear translocation of the transcription factor Nrf2 (NF-E2-related factor 2), upregulation of heme oxygenase (HO)-1 cytoprotective protein, and release of interleukin (IL)-10 anti-inflammatory cytokine; IL-10 is then linked in a positive feedback loop to further CD163 expression. The potency of this M1/M2 switching pathway is underscored by the fact that human Hp2 polymorphisms are associated with worsened clinical outcomes for diabetic complications, including DN. Parallel observations in animals show that HO-1 activation by hemin protects against DN in rodent models of diabetes. This review discusses the concept that Nrf2/HO-1 acts as a 'therapeutic funnel' through which a range of natural and synthetic anti-oxidants may drive M1 to M2 switching and improved kidney function in diabetes. We also discuss our observations on the evolution of M1/M2 phenotypes in a human model of wound healing which has presented intriguing potential drug targets for DN, such as eotaxin/CCR3.