C9ORF72とP62の複合体は、アルギニンメチル化を使用してオートファジーによってストレス顆粒を除去します

筋萎縮性側索硬化症（ALS）を引き起こすFUSのようなタンパク質の変異は、ストレス顆粒の異常な形成をもたらし、他のタンパク質のALS結合変異はストレス顆粒の除去を妨げます。ALSの主な原因であるC9ORF72の繰り返し拡張は、C9ORF72レベルを低下させますが、これがストレス顆粒にどのように影響するかは不確かです。ここでは、C9ORF72がオートファジー受容体P62と関連付けられ、オートファジーによるストレス顆粒の除去を制御することを示します。これには、チューダータンパク質SMNを介して、アルギニンで対称的にメチル化されたFUSを含むタンパク質と関連するP62が必要です。P62を欠くマウスは、アルギニンメチル化タンパク質とFUS依存性のスプライシングの変化を蓄積します。C9ORF72の繰り返し拡張患者は、P62と共局在する対称アルギニンジメチル化タンパク質を蓄積します。これは、C9ORF72がALS結合タンパク質（C9ORF72、P62、SMN、FUS）のカスケードを開始して、オートファジーによる分解のためのストレス顆粒を認識し、このプロセスの欠陥の特徴がALS患者で観察できることを示唆しています。

Mutations in proteins like FUS which cause Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) result in the aberrant formation of stress granules while ALS-linked mutations in other proteins impede elimination of stress granules. Repeat expansions in C9ORF72, the major cause of ALS, reduce C9ORF72 levels but how this impacts stress granules is uncertain. Here, we demonstrate that C9ORF72 associates with the autophagy receptor p62 and controls elimination of stress granules by autophagy. This requires p62 to associate via the Tudor protein SMN with proteins, including FUS, that are symmetrically methylated on arginines. Mice lacking p62 accumulate arginine-methylated proteins and alterations in FUS-dependent splicing. Patients with C9ORF72 repeat expansions accumulate symmetric arginine dimethylated proteins which co-localize with p62. This suggests that C9ORF72 initiates a cascade of ALS-linked proteins (C9ORF72, p62, SMN, FUS) to recognize stress granules for degradation by autophagy and hallmarks of a defect in this process are observable in ALS patients.