CCR8を標的とすることは、保護抗腫瘍免疫を誘導し、結腸癌のワクチン誘発反応を促進します

CCR8は、主に調節T細胞（TREG）で発現されるケモカイン受容体であり、CCR8+ Tregを介した免疫抑制にとって重要であることが知られています。最近の研究では、正常な組織居住者のTregと比較した場合、CCR8は乳がん、結腸癌、肺がんの患者のヒト腫瘍居住のTregでユニークに上方制御されることが実証されています。したがって、CCR8+腫瘍居住のTregsは、がん免疫療法の合理的な標的です。ここでは、CCR8を標的とするMAB療法が腫瘍の成長を大幅に抑制し、結腸直腸腫瘍マウスモデルの長期生存を改善することを実証します。この抗腫瘍活性は、腫瘍特異的T細胞の増加、CD4+およびCD8+ T細胞の浸潤の促進、および腫瘍存在CD4+ CCR8+ Tregの頻度の有意な減少と相関していました。腫瘍特異的CD8+ T細胞は、疲労マーカーの低い発現と、再刺激時の機能の増加を示しました。抗CCR8 MABでの治療により、CD8+ T細胞に影響を与えることなく、TREGのde novo誘導と抑制機能が防止されました。最初の研究では、抗CCR8 MAB療法とリステリアモノサイトゲネー症ベースの免疫療法を使用した組み合わせレジメンを調査しました。L.モノサイトゲンベースの免疫療法と相乗した抗CCR8 MAB療法は、確立された腫瘍の成長を大幅に遅らせ、生存率を延長しました。まとめて、これらの発見は、CCR8を腫瘍免疫療法の有望な新しい標的として特定し、単剤療法または他の免疫療法との組み合わせとして、このアプローチのさらなる開発の強力な根拠を提供します。腫瘍居住の調節T細胞を調節して、抗腫瘍免疫を高め、患者の生存率を延長します。がん解像度;78（18）;5340-8。©2018 AACR。

CCR8 is a chemokine receptor expressed principally on regulatory T cells (Treg) and is known to be critical for CCR8+ Treg-mediated immunosuppression. Recent studies have demonstrated that CCR8 is uniquely upregulated in human tumor-resident Tregs of patients with breast, colon, and lung cancer when compared with normal tissue-resident Tregs. Therefore, CCR8+ tumor-resident Tregs are rational targets for cancer immunotherapy. Here, we demonstrate that mAb therapy targeting CCR8 significantly suppresses tumor growth and improves long-term survival in colorectal tumor mouse models. This antitumor activity correlated with increased tumor-specific T cells, enhanced infiltration of CD4+ and CD8+ T cells, and a significant decrease in the frequency of tumor-resident CD4+CCR8+ Tregs. Tumor-specific CD8+ T cells displayed lower expression of exhaustion markers as well as increased functionality upon restimulation. Treatment with anti-CCR8 mAb prevented de novo induction and suppressive function of Tregs without affecting CD8+ T cells. Initial studies explored a combinatorial regimen using anti-CCR8 mAb therapy and a Listeria monocytogenes-based immunotherapy. Anti-CCR8 mAb therapy synergized with L. monocytogenes-based immunotherapy to significantly delay growth of established tumors and to prolong survival. Collectively, these findings identify CCR8 as a promising new target for tumor immunotherapy and provide a strong rationale for further development of this approach, either as a monotherapy or in combination with other immunotherapies.Significance: Inhibition of CCR8 represents a promising new cancer immunotherapy strategy that modulates tumor-resident regulatory T cells to enhance antitumor immunity and prolong patient survival. Cancer Res; 78(18); 5340-8. ©2018 AACR.