フェニルケトン尿の治療のための中性アミノ酸輸送の阻害

フェニルケトン尿症（PKU）の神経病理学的効果は、過剰なフェニルアラニン（PHE）を代謝する体の不能に起因し、血液と脳にPHEが蓄積します。腎臓は通常、高効率で循環アミノ酸を再吸収するため、PHEの腎摂取を防ぐと全身PHEレベルを下げる可能性のある廃棄経路を提供する可能性があると仮定しました。SLC6A19は、小腸における遊離性PHEの大部分の吸収と腎近位尿細管細胞によるPHEの再取り込みの吸収に関与する中性アミノ酸輸送体です。SLC6A19を欠くトランスジェニックKOマウスは、尿中のPHEおよび他のアミノ酸のレベルが上昇していますが、そうでなければ健康です。ここでは、SLC6A19-KOマウスを使用してPKUのPAHENU2マウスモデルを交差させました。これらの変異体/KOマウスは、尿中のPHEの豊富な排泄を示し、血漿PHEレベルの約70％の減少を示しました。重要なことに、脳pheレベルは50％減少し、変異体/KOマウスで重要な神経伝達物質のレベルが増加しました。さらに、空間作業記憶と神経病理学のマーカーの欠陥が修正されました。最後に、SLC6A19アンチセンスオリゴヌクレオチドによるPAHENU2マウスの治療により、PHEレベルが低下しました。結果は、SLC6A19の阻害がPKUおよび関連するアミノアシドパシーの治療のための新しいアプローチを表している可能性があることを示唆しています。

The neuropathological effects of phenylketonuria (PKU) stem from the inability of the body to metabolize excess phenylalanine (Phe), resulting in accumulation of Phe in the blood and brain. Since the kidney normally reabsorbs circulating amino acids with high efficiency, we hypothesized that preventing the renal uptake of Phe might provide a disposal pathway that could lower systemic Phe levels. SLC6A19 is a neutral amino acid transporter responsible for absorption of the majority of free Phe in the small intestine and reuptake of Phe by renal proximal tubule cells. Transgenic KO mice lacking SLC6A19 have elevated levels of Phe and other amino acids in their urine but are otherwise healthy. Here, we crossed the Pahenu2 mouse model of PKU with the Slc6a19-KO mouse. These mutant/KO mice exhibited abundant excretion of Phe in the urine and an approximately 70% decrease in plasma Phe levels. Importantly, brain Phe levels were decreased by 50%, and the levels of key neurotransmitters were increased in the mutant/KO mice. In addition, a deficit in spatial working memory and markers of neuropathology were corrected. Finally, treatment of Pahenu2 mice with Slc6a19 antisense oligonucleotides lowered Phe levels. The results suggest that inhibition of SLC6A19 may represent a novel approach for the treatment of PKU and related aminoacidopathies.