ZEB1を介した上皮間葉系移行中のパラクリンシグナル伝達は、肺線維症における局所筋線維芽細胞分化を増強します

人間の肺線維形成への上皮間葉系遷移（EMT）の寄与は議論の余地があります。ここでは、ヒト肺胞上皮II（ATII）細胞におけるZEB1を介したEMTが、基礎となる線維芽細胞へのパラクリンシグナル伝達による肺線維症の発生に寄与しているという証拠を提供します。ATII細胞におけるEGFR-RAS-ERKシグナル伝達の活性化は、ZEB1を介してEMTを誘導しました。ATII細胞は、EMTの誘導後でも細胞外マトリックス遺伝子発現が非常に低かったが、RAS誘発EMT増加を受けたATII細胞の条件付き培地は、肺線維芽細胞におけるTGFβ誘発性プロビブロゲン反応を受けた。この上皮間葉クロストークは、組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA）の発現を介してZEB1によって制御されました。ヒト線維性肺組織では、細胞外マトリックス（ECM）堆積部位に隣接する肺胞上皮で核ZeB1発現が検出され、Zeb1を介したパラクリンシグナル伝達が肺間質の初期線維化変化に寄与する可能性があることを示唆しています。この新しいZeb1調節軸を標的とすることは、肺線維症の治療のための実行可能な戦略である可能性があります。

The contribution of epithelial-mesenchymal transition (EMT) to human lung fibrogenesis is controversial. Here we provide evidence that ZEB1-mediated EMT in human alveolar epithelial type II (ATII) cells contributes to the development of lung fibrosis by paracrine signalling to underlying fibroblasts. Activation of EGFR-RAS-ERK signalling in ATII cells induced EMT via ZEB1. ATII cells had extremely low extracellular matrix gene expression even after induction of EMT, however conditioned media from ATII cells undergoing RAS-induced EMT augmented TGFβ-induced profibrogenic responses in lung fibroblasts. This epithelial-mesenchymal crosstalk was controlled by ZEB1 via the expression of tissue plasminogen activator (tPA). In human fibrotic lung tissue, nuclear ZEB1 expression was detected in alveolar epithelium adjacent to sites of extracellular matrix (ECM) deposition, suggesting that ZEB1-mediated paracrine signalling has the potential to contribute to early fibrotic changes in the lung interstitium. Targeting this novel ZEB1 regulatory axis may be a viable strategy for the treatment of pulmonary fibrosis.