著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
断食または糖尿病では、糖尿病遺伝子は、cAMPタンパク質キナーゼA（PKA）クレブシグナル伝達経路のグルカゴン刺激によって転写的に活性化されます。以前の研究では、骨格筋のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）阻害がピルビン酸酸化を増加させ、肝臓の糖新生基質の利用可能性を制限しました。しかし、この研究では、肝臓PDK4の上方制御が発見されたことで、糖新生遺伝子のグルカゴン媒介発現が促進されましたが、肝臓PDK4のノックダウンまたは阻害は、糖新生遺伝子発現に反対の効果を引き起こし、肝臓のグルコース産生の減少を引き起こしました。機械的に、PDK4欠乏症はATPレベルを低下させ、したがってリン酸化AMPK（P-AMPK）を増加させ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ4b（P-PDE4B）のP-AMPK感受性リン酸化を増加させました。これにより、cAMPレベルが低下し、その結果、P-CREBが減少しました。代謝フラックス分析は、ATPの減少が脂肪酸酸化の速度の低下の結果であることを示しました（FAO）。しかし、PDK4の過剰発現はFAOを増加させ、ATPレベルを増加させ、P-AMPKとP-PDE4Bを減少させ、cAMPとP-CREBの蓄積を大幅に可能にしました。後者はFAO阻害剤エトモキシルによって廃止され、FAO刺激とcAMPレベルの調節におけるPDK4の重要な役割を示唆しています。この発見は、糖尿病に対する標的としてのPDK4の可能性を強化します。
断食または糖尿病では、糖尿病遺伝子は、cAMPタンパク質キナーゼA（PKA）クレブシグナル伝達経路のグルカゴン刺激によって転写的に活性化されます。以前の研究では、骨格筋のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）阻害がピルビン酸酸化を増加させ、肝臓の糖新生基質の利用可能性を制限しました。しかし、この研究では、肝臓PDK4の上方制御が発見されたことで、糖新生遺伝子のグルカゴン媒介発現が促進されましたが、肝臓PDK4のノックダウンまたは阻害は、糖新生遺伝子発現に反対の効果を引き起こし、肝臓のグルコース産生の減少を引き起こしました。機械的に、PDK4欠乏症はATPレベルを低下させ、したがってリン酸化AMPK（P-AMPK）を増加させ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ4b（P-PDE4B）のP-AMPK感受性リン酸化を増加させました。これにより、cAMPレベルが低下し、その結果、P-CREBが減少しました。代謝フラックス分析は、ATPの減少が脂肪酸酸化の速度の低下の結果であることを示しました（FAO）。しかし、PDK4の過剰発現はFAOを増加させ、ATPレベルを増加させ、P-AMPKとP-PDE4Bを減少させ、cAMPとP-CREBの蓄積を大幅に可能にしました。後者はFAO阻害剤エトモキシルによって廃止され、FAO刺激とcAMPレベルの調節におけるPDK4の重要な役割を示唆しています。この発見は、糖尿病に対する標的としてのPDK4の可能性を強化します。
In fasting or diabetes, gluconeogenic genes are transcriptionally activated by glucagon stimulation of the cAMP-protein kinase A (PKA)-CREB signaling pathway. Previous work showed pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) inhibition in skeletal muscle increases pyruvate oxidation, which limits the availability of gluconeogenic substrates in the liver. However, this study found upregulation of hepatic PDK4 promoted glucagon-mediated expression of gluconeogenic genes, whereas knockdown or inhibition of hepatic PDK4 caused the opposite effect on gluconeogenic gene expression and decreased hepatic glucose production. Mechanistically, PDK4 deficiency decreased ATP levels, thus increasing phosphorylated AMPK (p-AMPK), which increased p-AMPK-sensitive phosphorylation of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4B (p-PDE4B). This reduced cAMP levels and consequently p-CREB. Metabolic flux analysis showed that the reduction in ATP was a consequence of a diminished rate of fatty acid oxidation (FAO). However, overexpression of PDK4 increased FAO and increased ATP levels, which decreased p-AMPK and p-PDE4B and allowed greater accumulation of cAMP and p-CREB. The latter were abrogated by the FAO inhibitor etomoxir, suggesting a critical role for PDK4 in FAO stimulation and the regulation of cAMP levels. This finding strengthens the possibility of PDK4 as a target against diabetes.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。