著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
膵管腺癌（PDAC）の効果的な治療は、緊急で満たされていない医学的ニーズです。PDACの95％以上に存在する癌遺伝子であるKrasを標的とすることは、非常に追求された戦略ですが、診療所では失敗しています。したがって、KRAS腫瘍性タンパク質の主要なエフェクターカスケード、特にマイトジェン性RAF-MEK-ERK経路の標的化は、次の最良の戦略を表しています。しかし、RAFまたはMEK阻害剤は、PDACで臨床的有効性を示すことができませんでした。いくつかの研究では、RAFまたはMEK阻害剤で治療された癌細胞がERKシグナル伝達を再活性化するために複数のメカニズムを採用することが示されています。したがって、ERK特異的阻害剤の開発には、この経路を効果的に廃止するという約束があります。Ulixertinib（またはBVD-523）は、NRASおよびBRAF変異を伴う進行固形腫瘍の第I相臨床試験で有望な抗腫瘍活性を実証したクラス初のERK特異的阻害剤であり、PDACATのこの阻害剤をテストする強力な根拠を提供します。。この研究では、Ulixertinibが複数のPDAC系統のin vitro成長を効果的に阻害し、ゲムシタビンの細胞毒性効果を増強することを示しています。さらに、Ulixertinibで処理されたPDAC細胞は、HER/ERBBファミリータンパク質を活性化することにより、平行PI3K-AKT経路を上方制御することがわかりました。PI3Kまたは彼女のタンパク質の同時阻害は、in vitroおよびin vivo全体でのPDAC細胞の成長を抑制する際にウリキサチニブと相乗的になり、我々の研究は、PDAC患者におけるUlixertinibまたはPI3Kと彼女の阻害剤とのUlixertinibの組み合わせをテストする前臨床的理論的根拠を提供します。モルがんther;17（10）;2144-55。©2018 AACR。
膵管腺癌（PDAC）の効果的な治療は、緊急で満たされていない医学的ニーズです。PDACの95％以上に存在する癌遺伝子であるKrasを標的とすることは、非常に追求された戦略ですが、診療所では失敗しています。したがって、KRAS腫瘍性タンパク質の主要なエフェクターカスケード、特にマイトジェン性RAF-MEK-ERK経路の標的化は、次の最良の戦略を表しています。しかし、RAFまたはMEK阻害剤は、PDACで臨床的有効性を示すことができませんでした。いくつかの研究では、RAFまたはMEK阻害剤で治療された癌細胞がERKシグナル伝達を再活性化するために複数のメカニズムを採用することが示されています。したがって、ERK特異的阻害剤の開発には、この経路を効果的に廃止するという約束があります。Ulixertinib（またはBVD-523）は、NRASおよびBRAF変異を伴う進行固形腫瘍の第I相臨床試験で有望な抗腫瘍活性を実証したクラス初のERK特異的阻害剤であり、PDACATのこの阻害剤をテストする強力な根拠を提供します。。この研究では、Ulixertinibが複数のPDAC系統のin vitro成長を効果的に阻害し、ゲムシタビンの細胞毒性効果を増強することを示しています。さらに、Ulixertinibで処理されたPDAC細胞は、HER/ERBBファミリータンパク質を活性化することにより、平行PI3K-AKT経路を上方制御することがわかりました。PI3Kまたは彼女のタンパク質の同時阻害は、in vitroおよびin vivo全体でのPDAC細胞の成長を抑制する際にウリキサチニブと相乗的になり、我々の研究は、PDAC患者におけるUlixertinibまたはPI3Kと彼女の阻害剤とのUlixertinibの組み合わせをテストする前臨床的理論的根拠を提供します。モルがんther;17（10）;2144-55。©2018 AACR。
Effective treatment for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an urgent, unmet medical need. Targeting KRAS, the oncogene that is present in >95% of PDAC, is a heavily pursued strategy, but remains unsuccessful in the clinic. Therefore, targeting key effector cascades of KRAS oncoprotein, particularly the mitogenic RAF-MEK-ERK pathway, represents the next best strategy. However, RAF or MEK inhibitors have failed to show clinical efficacy in PDAC. Several studies have shown that cancer cells treated with RAF or MEK inhibitors adopt multiple mechanisms to reactivate ERK signaling. Therefore, development of ERK-specific inhibitors carries the promise to effectively abrogate this pathway. Ulixertinib (or BVD-523) is a first-in-class ERK-specific inhibitor that has demonstrated promising antitumor activity in a phase I clinical trial for advanced solid tumors with NRAS and BRAF mutations, providing a strong rationale to test this inhibitor in PDAC. In this study, we show that ulixertinib effectively inhibits in vitro growth of multiple PDAC lines and potentiates the cytotoxic effect of gemcitabine. Moreover, we found that PDAC cells treated with ulixertinib upregulates the parallel PI3K-AKT pathway through activating the HER/ErbB family proteins. Concurrent inhibition of PI3K or HER proteins synergizes with ulixertinib in suppressing PDAC cell growth in vitro and in vivo Overall, our study provides the preclinical rationale for testing combinations of ulixertinib with chemotherapy or PI3K and HER inhibitors in PDAC patients. Mol Cancer Ther; 17(10); 2144-55. ©2018 AACR.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。