MM/PBSA、MM/GBSA、およびQMMM/GBSAの性能の評価タンパク質/炭水化物複合体でのアプローチ：暗黙的溶媒モデル、QMメソッド、およびエントロピー寄与の効果

タンパク質 - 炭水化物複合体の迅速かつ正確な結合親和性予測は、グリコミメティクス設計における主要な課題です。既存の計算手法の中で、計算コストが低いため、エンドポイントメソッドがかなりの関心を集めています。ただし、そのような方法がタンパク質グリカン複合体に適用されると、重大な障害が残ります。この記事では、エンドポイントフリーエネルギー計算方法のパフォーマンス：分子メカニクス/ポアソンボルツマン表面積（MM/PBSA）、MM/一般化生まれの表面積（MM/GBSA）、および量子力学MM/GBSA（QM（QM）-MM/GBSA）ラルストニアソラナケアラムからRSLレクチンに結合した単糖。分子動力学シミュレーションの長さ、ファンデルワールス半径セット、GBモデル、QMハミルトニアン、およびエントロピー補償の慎重な調査が行われ、結果は等温滴定カロリメトリー/表面プラズモン共鳴測定からの実験的結合遊離エネルギーと比較されます。暗黙の溶媒法を使用した結合自由エネルギーは、シミュレーションの長さ、半径セット、GBモデル、およびQMハミルトニアンに敏感であることがわかります。RadiiセットMbondiを使用した10 nsのシミュレーション長は、MM/PBSAによる実験値（R2 = 0.96）と最適な一致を提供します。GBHCTモデルは、MM/GBSA（R2 = 0.91）の実験値と一致しているか、QM-MM/GBSAのパラメーター化されたモデル番号6（PM6）（R2 = 0.98）と組み合わせています。テストされた12 QMのハミルトニアンのうち、PM6、密度官能性理論ベースのタイト結合（DFTB）、およびそれらのバリアントは他の半経験的な方法よりも効率的であることが証明されました。これらの方法は、絶対的および相対的な結合自由エネルギーの両方を予測する際に同様にうまく機能します。

Rapid and accurate binding affinity prediction of protein-carbohydrate complexes is a major challenge in glycomimetics design. Among the existing computational techniques, end-point methods have received considerable interest because of their low computational cost. However, significant obstacles remain when such methods are applied to protein-glycan complexes. This article reports the performance of end-point free-energy calculation methods: molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area (MM/PBSA), MM/generalized Born surface area (MM/GBSA), and quantum mechanics-MM/GBSA (QM-MM/GBSA) on monosaccharides bound to RSL lectin from Ralstonia solanacearum. A careful investigation of the molecular dynamics simulation length, van der Waals radii sets, GB models, QM Hamiltonians, and entropic compensation has been made, and the results are compared with the experimental binding free energies from isothermal titration calorimetry/surface plasmon resonance measurements. The binding free energies using implicit solvent methods are found to be sensitive to the simulation length, radii set, GB model, and QM Hamiltonian. A simulation length of 10 ns using the radii set mbondi provides the best agreement with the experimental values ( r2 = 0.96) by MM/PBSA. The GBHCT model is in accord with the experimental values in MM/GBSA ( r2 = 0.91) or in combination with parameterized model number 6 (PM6) ( r2 = 0.98) in QM-MM/GBSA. Out of 12 QM Hamiltonians tested, PM6, density functional theory-based tight binding (DFTB), and their variants proved to be more efficient than other semiempirical methods. These methods perform equally well in predicting both absolute and relative binding free energies.